Mutations

Question

Bonjour,
Mon enfant est atteint de mucoviscidose avec les mutations p.G542X & c.4375-2A>C
Est-ce que les 2 allèles mutés s'expriment dans les cellules ou l'une des mutations domine l'autre ?
Quel est svp dans la base de données médicales le tableau d'expression clinique de cette combinaison si disponible ?
Merci d'avance pour votre réponse,
Yvan Le Guyader
Corse
Yvan2b@sfr.fr

Réponse

Bonjour,
Les 2 allèles mutés définissant le génotype CFTR s’expriment indépendamment l’un de l’autre dans les cellules de l’organisme.
Selon la nature et la position d’une mutation sur le gène, la quantité de protéine CFTR qui peut être synthétisée, puis migrer en bonne place dans la membrane cellulaire pour assurer sa fonction de canal chlore, peut être plus ou moins importante et, en conséquence, atténuer plus ou moins les symptômes et l’évolution de la maladie (le phénotype).
Le génotype de votre enfant associe donc les mutations G542X et 4375-2A>C (ou p.G542X et c.4375-2A>C C selon la nomenclature de l’Human Genome Variation Society - HGVS)
La mutation G542X est bien identifiée comme une mutation de classe I, encore appelée mutation « non sens » ou mutation « stop ». Cela veut dire qu’elle induit un arrêt prématuré de la synthèse de la protéine qui, reconnue comme anormale, est ensuite détruite dans la cellule et n’est donc pas fonctionnelle.
Nous ne disposons pas de données cliniques associées à la mutation 4375-2A>C hormis la seule donnée du consortium international des mutations CFTR (www.genet.sickkids.on.ca/‎) qui fait état de son identification chez un patient ayant une mucoviscidose typique.
La position cependant de cette mutation suggère qu’elle agit probablement comme une mutation stop en provocant un arrêt prématuré de la synthèse de la protéine CFTR. A noter néanmoins que certaines mutations stop peuvent être en partie fonctionnelles si l’arrêt survient en fin de synthèse et que la protéine mutée, presque complète, n’est pas reconnue comme anormale, n’est pas détruite et est finalement transportée dans la membrane de la cellule
Par ailleurs, les corrélations Génotype-Phénotype doivent être utilisées avec grande précaution lorsqu’il s’agit de faire un pronostic pour un patient donné. Certes, des analyses statistiques portant sur des milliers de patients ont permis de faire des corrélations entre certaines combinaisons de mutations (certains génotypes) et l’évolution clinique (le phénotype) ; cependant le seul génotype CFTR ne permet pas de prédire l’évolution clinique et donc le pronostic d’un patient en particulier. Le phénotype est en effet le résultat, chez un individu donné, d’une infinité de combinaisons possibles entre des facteurs génétiques d’une part et des facteurs environnementaux d’autre part.
En résumé, la situation de chaque patient est unique et toute extrapolation pronostique à partir du seul génotype serait abusive. Je ne puis que vous recommander de poursuivre le suivi de votre enfant par l’équipe multidisciplinaire d’un centre spécialisé en mesure de discuter avec vous des décision thérapeutiques que requiert la situation de votre enfant.
Je rappelle par ailleurs l’importance du recueil d’informations destinées au Registre Français de la Mucoviscidose. Ces informations sont essentielles pour améliorer la connaissance de la maladie et organiser les études cliniques visant à mettre en place des traitements personnalisés, en particulier en fonction de la nature du génotype CFTR.
Espérant avoir répondu à vos questions, je vous souhaite à vous et à tous vos proches de passer de joyeuses fêtes de fin d’année.
Bien cordialement.
Dr Gilles RAULT, CRCM de Roscoff

30.12.2013

La réponse est proposée par: Dr Gilles Rault

- Chest. 2006 Nov;130(5):1441-7. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. McKone EF, Goss CH, Aitken ML. (www.chestjournal.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17099022)