Incompréhension F508del-9T/Variant 5T

Question

Bonjour mon compagnon à reçu son résultat d'analyse génétique et c'est noté qu'il est hétérozygote à l'état F508 et présence du variant 5T. Jusque là je comprends mais ensuite c'est noté (génotype [p.phe508del/9T]+[-/5T]) alors pourquoi le 9T ? A t'il la mutation F508del et le 9T sur le même chromosome ? Cela signifie qu'il a trois gènes CFTR ? Concernant le variant 5T il n'est pas précisé si c'est le TG 11 le TG 12 ou le TG13 qui est normal ?
Merci par avance
Cordialement

Réponse

Bonjour,

Vous posez une question précise et pertinente : elle appelle une réponse moins clinique que technique que je peux vous proposer grace à la contribution de ma collègue du laboratoire de génétique moléculaire.

Tout d’abord, il n’y pas 3 gènes CFTR, il n’y en a que 2, un sur chaque chromosome de la paire n°7.

Le variant « T » est un variant qui est toujours présent sur le gène CFTR en amont de la mutation p.Phe508del (communément dénommée F508del). Ce variant est soit 5, soit 7, soit 9T. La mutation F508del quant-à elle est toujours associée à un 9T situé sur le même chromosome.

Quelle que soit la mutation portée par le gène, elle est toujours associée à une répétition de T, le plus souvent un T7 qui est considéré comme la séquence de référence. Ce n’est d’ailleurs jamais précisé, puisqu’on se contente de parler de la mutation. Ensuite, le nombre de répétitions de TG, qui varie entre 9 et 13 n’a pas d’impact négatif sur la fonction sauf dans le cas du 5T. Le variant 5T conditionne en effet en fonction du TG un certain pourcentage d’ARN sans exon 9. Plus il est long (13TG), plus il y aura d’ARN sans exon 9 et plus le dysfonctionnement de la protéine CFTR mutée sera altéré. Le variant TG13T5 est ainsi considéré comme une mutation peu sévère du CFTR sans signe apparent de mucoviscidose. Cependant, un examen approfondi révèle souvent dans ce cas une fréquence accrue de sinusite chronique, des antécédents de bronchites répétées (voire des anomalies radiologiques liées à des dilatations des bronches) ainsi que des valeurs de test de la sueur limites ou anormales.

L’étude du variant 5T n’est justifiée que dans les CFTR Related Disorders (CFTR-RD) c'est-à-dire dans des situations cliniques où il existe un symptôme évocateur de mucoviscidose mais qui, isolé, ne suffit pas au diagnostic de mucoviscidose. C’est le cas de l’absence bilatérale de canaux déférents (ABCD) qui, lorsqu’elle est isolée, est fréquemment liée à une anomalie du gène CFTR et correspond donc à une forme de CFTR-RD. Dans ce cas l’étude du variant T et du nombre de répétitions TG est nécessaire. Tous les laboratoires de génétique ne peuvent cependant faire l’analyse du TG associé au 5T mais c’est la présence de la p.Phe508del qui est la plus importante pour le conseil génétique.

Espérant avoir répondu à votre question.
Bien cordialement,
Gilles RAULT, CRCM de Roscoff, Fondation ildys
Marie-Pierre AUDREZET, Génétique moléculaire, CHU de Brest

21.02.2017

La réponse est proposée par: Dr Gilles Rault