MOLECULES et MUTATIONS

Question

Bonjour,
Les principaux axes de recherche s’orientent vers des traitements à la carte. Cependant, sauriez-vous me préciser si :
- Le Miglustat et le VX-809 en cas de succès seront-ils uniquement efficaces sur la mutation d508 ou sur toutes les mutations de classe 2… exemple mutation d507 ?
- La mutation 1811+1,6 Kb A>G classe New1 (qui est une mutation d’épissage et non codon stop) pourrait-elle trouver un bénéfice avec le PTC124 ?
- Le VX-770 ne sera-t-il bénéfique qu’à la mutation 551D ? Est-il certain que les patients avec la mutation 1811+1,6 Kb A>G, qui produisent de la protéine bien que de classe New1, ne seront pas concernés par le VX-770 ?
D’ailleurs, de façon générale, peut-on dire que les mutations rares n’auront jamais de traitement puisque aucune recherche n’est spécifiquement effectuée pour elles ?
Un grande merci d’avance pour votre réponse.

Réponse

Comme vous le soulignez, de nouveaux traitements sont en cours de développement, ‘à la carte’, ciblant la protéine défectueuse (thérapie protéique). Ainsi, ces thérapies diffèrent selon le type de mutation du gène CFTR. Afin de répondre plus précisément à vos questions :

- Le Miglustat (Zavesca®, Actelion) et le Vx809 (Vertex) sont 2 thérapeutiques qui ciblent les mutations entraînant une dégradation excessive de la protéine (mutations dites de classe 2, dont font partie les mutations F508del et I507del). Les essais thérapeutiques sont en cours et ont concerné dans un 1er temps les patients homozygotes pour la mutation F508del. Pour les patients porteurs d’autres mutations comme la I507del, d’autres essais devront être réalisés avant de pouvoir leur proposer ces traitements. Le Miglustat a obtenu des résultats prometteurs sur des cultures de cellules (in vitro), les résultats des essais thérapeutiques sont en attente. Ce médicament a l’avantage d’être connu, car déjà administré à des patients ayant une autre maladie rare, la maladie de Gaucher. Les premières études du Vx809 ont montré une bonne tolérance de ce médicament administré oralement. Il permettrait une normalisation de la sécrétion de chlore, les autres paramètres mesurés étant en cours d’analyse.

- La PTC124 encore appelée Ataluren® (PTC Therapeutics) est en cours d’évaluation pour les mutations associées à un arrêt prématuré de la fabrication de la protéine secondaire à un codon stop. Ce médicament à prise orale et bien toléré permettrait de rétablir la fonction de la protéine altérée. Les premiers résultats encourageants ont montré la normalisation de la sécrétion de chlore chez des patients adultes et enfants. Son bénéfice sur la fonction respiratoire, les infections pulmonaires ou encore la qualité de vie des patients est en cours d’évaluation. La mutation 1811+1.6 Kb A>G n’est pas une mutation due à un codon stop mais est secondaire à un décalage du cadre de lecture, de ce fait, il n’est pas connu actuellement si cette mutation pourrait être accessible à PTC124.

- Le VX-770 (Vertex) cible les mutations entraînant un dysfonctionnement de la protéine (mutations dites de classe 3). Les essais thérapeutiques sont en cours et, dans un 1er temps, ont intéressé les patients ayant au moins une mutation G551D. A ce jour, il n’y a pas eu d’essai chez des patients porteurs de mutations d’autres classes pour cette molécule et en particulier pour la mutation 1811+1.6 Kb A>G, il n’est donc pas possible de transposer les résultats actuels. Un article publié en fin d’année 2010 (Accurso et collaborateurs, N Engl J Med 2010) détaille les résultats de l’essai réalisé chez les patients ayant au moins une mutation G551D. Les auteurs montrent une amélioration de la sécrétion de chlore et de la fonction respiratoire. Ces résultats encourageants ont permis d’envisager une étude visant à tester l’effet combiné des 2 molécules du laboratoire Vertex (VX-809 & VX-770), chez des patients homozygotes pour la mutation F508del afin de diminuer la dégradation protéique et de potentialiser l’action de la protéine restaurée. Des études in vitro ont en effet montré que l’utilisation combinée de ces 2 molécules avait un effet supérieur sur l’activité protéique par rapport à l’utilisation d’une seule de ces molécules.

Enfin, compte tenu de l’important développement des nouveaux traitements ciblés dans la mucoviscidose, il est très probable que dans les prochaines années, ces molécules ou des molécules apparentées pourront être proposées à des patients ayant des mutations rares comme la mutation 1811+1.6 Kb A>G. J’espère avoir répondu à vos différentes questions, bien cordialement,

Dr Harriet Corvol

03.03.2011

La réponse est proposée par: Dr Harriet Corvol