Mutationen, habe ich nun CF?

Frage

Hallo Expertenteam, können Sie mir diese Mutationen näher erläutern?

Ergebniss und Interpretation:

Bei mir liegt im Exon 21 des CFTR Gens die Mutation p.Asn1303lle (c.3908A>T, traditionelle Schreibweise 4040A>T) heterozygot vor. Die Klinische Bedeutung dieser Veränderung ist nicht eindeutig beschrieben. Zudem bin ich heterozygot Träger des TG 12-5T-Allels im CFTR Gen. Patienten mit einem 5T-Allel und 12 dazu benachbarten TG-Repeats haben nach Groman et. al.(2004) im Zusammenhang mit einer zweiten rezessiven Mutation ein Erkrankungsrisiko von 78 %. Die Diagnostische Vedeutung dieser Veränderungen sollte im Zusamenhang mit den Klinischen Daten bewertet werden.

Diese Mutation führt zum einbau der Aminosäure Isoleucin anstelle von Asparagin in der Position 1303(p.Asn1303lle) und wurde von Ferec et al. (cystic Fibrosis Consortium Newsletter 66, 1995) bei einem französischem CF-Patienten mit einer zweiten heterozygoten Mutation auf dem anderem Allel beschrieben.

Nach Claustres et al., 2000 bleibt die klinische Einordnung unklar, da diese Mutation sowohl bei Patienten mit einer typischen Cystischen Fibrose als auch bei Patienten mit einer milden oder genitalen Form der Mukoviszidose gefunden wurde.

Das in Intron 8 beobachtete 5-T-Allel wird als Spleißmutation gewertet und ist im Zusammenhang mit einer milden oder genitalen Form der Mukoviszidose in der Literatur bereits als krankheitsverursachend beschrieben. In Intron 8 liegt das 5T/7T-Allel heterozygot vor.

Die direkte Genotyp Analyse schließt die in Mitteleuropa häufigsten Mutationen im CFTG Gen ein und erfasst damit ca. 97 % der genveränderungen bei Patienten mit Cystischer Fibrose.


Was passiert beim einbau der Amminosäure Isoleucin?

Ist dies eine richtige Mukoviszidose?

Eine milde Form?


Ich würde mich freuen, wenn Sie sich mit dem Theman auseinandersetzen.


Danke

Antwort

Guten Tag,

die Frage, ob Sie nun CF haben, oder nicht, lässt sich aus dem Ergebnis der molekulargenetischen Untersuchung alleine nicht beantworten. Wie offenbar auch schon im Befund erwähnt, findet sich die Mutation p.Asn1303Ile sowohl bei Patienten mit "typischer"CF, als auch bei Patienten mit einer atypischen Form der Erkrankung. Es handelt sich bei dieser Mutation um eine sogenannte Missense-Mutation, d.h. formal ist das Kodon 1303 des CFTR-Gens verändert, und an dieser Stelle des CFTR-Proteins befindet sich dann eine falsche Aminosäure (Isoleucin statt Asparagin). Wie stark sich diese Veränderung auf die Funktion des CFTR-Proteins auswirkt, ist nicht bewiesen. Je größer der Funktionsverlust, desto stärker die klinischen Auswirkungen. Damit es überhaupt zu klinischen Auswirkungen kommen kann, muss auch auf dem zweiten CFTR-Allel eine Mutation vorliegen (die CF wird autosomal-rezessiv vererbt, d. d. betroffene Patienten haben von beiden Eltern je eine Mutation im CFTR-Gen geerbt). Bei Ihnen ist als zweite Genveränderung eine Variante im Intron 8 der CFTR-Gens gefunden worden, die mit atypischen Formen der CF in Verbindung gebracht wird. Allerdings entwickeln nicht alle Menschen, die auf einem CFTR-Gen eine typische CF-Mutation und auf dem anderen CFTR-Gen diese 12TG/5T Variante tragen, überhaupt irgendwelche Symptome.

Ich würde dringend empfehlen, dass Sie sich den molekulargenetischen Untersuchungsbefund im Rahmen einer genetischen Beratung erläutern lassen. Hierbei ist auch zu berücksichtigen, ob durch die Untersuchung Ihrer Eltern überhaupt gezeigt worden ist, dass die beiden o.g. CFTR-Genveränderungen auf den beiden verschiedenen CFTR-Genen liegen, und nicht beide auf einem CFTR-Allel sind. Außerdem ist das klinische Bild zu berücksichtigen. Hierfür ist die Vorstellung in einer CF-Ambulanz dringend zu empfehlen.
Nach international gültigen Diagnosekriterien kann dann durch die CF-Ambulanz entschieden werden, ob bei Ihnen formal eine CF vorliegt, oder nicht. Schließlich sei noch darauf verwiesen, dass auch bei Erfüllung der formalen Diagnosekriterien für CF berücksichtigt werden muss, dass die klinische Ausprägung (Expressivität) der Erkrankung äußerst variabel ist.

Mit freundlichen Grüßen
Prof. Stuhrmann-Spangenberg

04.02.2010