Nachfrage zur Antwort von Prof. Stuhrmann-Spangenberg zu 7T-Allel

Frage

Sehr geehrter Herr Prof. Dr. M. Stuhrmann-Spangenberg

Sie schreiben als Antwort auf eine Frage unter anderem:
„Zur Genvariante R117H ist noch zu erwähnen, dass diese auf zwei genetischen Hintergründen vorkommen kann, einem sogenannten 7-T-Allel oder einem 5-T-Allel. Letzteres wäre als Mukoviszidose-Mutation zu werten, ersteres nur in seltenen Ausnahmefällen. ...
Mit freundlichem Gruß
Prof. Dr. M. Stuhrmann-Spangenberg „

Meine Fragen
Wieso ist 7T-Allel nur in seltenen Ausnahmefällen als Mukoviszidose-Mutation zu werten? Wie ist das zu verstehen?
Ich dachte immer entweder eine Veränderung ist eine Mutation oder es ist keine Mutation.

Wie wäre es denn nach dieser o.g. Erkenntnis, wenn jemand typische CF-Symptome hat (mit Lungenbeteiligung, Pseudomonas, Stenotrophomonas, Nasenpolypen, Pankreasinsuffizienz und erhöhte Leberwerte) und man nur ein 7T/7T (7T-Homozygotie) in der Genanalyse gefunden hat? Es wurde das gesamte Gen untersucht. Ein 2694 TG liegt auch noch vor.
Wäre das als ein solcher Ausnahmefall zu bewerten?

Vielen herzlichen Dank für Ihre Antwort

Antwort

Direkt vor dem Exon 9 liegt ein poly-T-Trakt mit einer unterschiedlichen Anzahl von T-Nukleotiden. 7T und 9T-Allele sind Normal-allele , das 5T-Allel geht mit einer Reduzierung der CFTR-Transkriptmenge einher und kann als Klasse 5 Mutation gewertet werden, die in compound-Heterozygozie mit einer typischen CF-Mutation (wie z.B. F508del) z.B. zu einer CBAVD führen kann. Die Pathogenität des 5-T-Allels hängt von einem benachbarten TG-Repeat ab (Groman et al.).
R117H wiederum kann mit 5T oder 7T in cis vorkommen (auf einem Allel liegen). R117H-5T ist eine PS-CF-Mutation, R117H-7T ist keine CF-Mutation (nur in ganz seltenen Ausnahmefällen). R117H-7T führt in compound-Heterozygotie mit F508del oft zu einer CBAVD.
Die Fragestellungen R117H/7T/5T und 5T/(TG 11, 12, 13) werden im aktuellen Cosensus-paper von Castellanie et al. diskutiert. Wenn Sie mir eine email schicken kann ich Ihnen die papaer von Groman et al. und Castellani et al. zusenden.
2694T>G ist in der CFTR-Datenbank als Sequenzvariation gelistet. Wahrscheinlich handelt es sich hierbei um einen Polymorphismus.

21.05.2008

Am 12.01.2008 ergänzt:
Nachdem Prof. Stuhrmann-Spangenberg und Prof. Tümmler über dieses spezielle Thema nochmals zu Rate gezogen worden waren, hier ein Versuch der Zusammenfassung der zusätzlichen Informationen:

R117H-5T ist eine PS (Pankreas-suffiziente)-CF Mutation, R117H-7T jedoch ist ein schwieriges diagnostisches Problem und lässt keine klare Aussage zu. Abhängig vom genetischen Hintergrund gibt es ein weites Spektrum klinischer Phänotypen.
Es wurden Fälle mit einer compound-Heterozygotie beschrieben (d.h. auf jedem der beiden Gen-Allele findet man eine andere Mutation) mit einer PI (Pankreas-insuffizienten)-CF Mutation auf dem einen Allel und RH117-7T auf dem anderen Allel. Unter den berichteten Fällen waren solche ohne klinische Symptome und andere mit dem Bild einer Erkrankung, die eine Behandlung erforderte (z.B. milde Symptome mit Pankreas Suffizienz aber abnormaler Lungenfunktion). Im Falle, eine Person würde auf beiden Allelen RH117-7T tragen (Homozygotie für RH117-7T) kann nicht genau vorhergesagt werden, was man zu erwareten hat, aber es ist vorstellbar, dass man ein ähnliches Bild (oder sogar milder) hat, wie in Fällen einer compound-Heterozygotie für RH117-7T gemäß den obigen Informationen.

Zusammenfassend: wenn man den Fall hätte, den Sie berichten, d.h. einen Patienten mit den typischen Symptomen von CF und bislang wurde nur eine Homozygotie für RH117-7T gefunden, könnte es die Möglichkeit geben, dass es noch eine CF Mutation gibt (vielleicht eine sehr seltene), die nicht durch den verwendeten genetischen Test erkannt wurde. Aber in jedem Fall, da RH117-7T ein weites Spektrum klinischer Phänotypen beinhaltet, ist es nicht völlig ausgeschlossen, an einer Form von CF mit dieser Konstellation zu leiden, selbst wenn es am wahrscheinlichsten ist, dass nur eine sehr milde Form vorliegt. Abgesehen davon ist es ratsam, den Patienten in einem CF Zentrum vorzustellen, um die Dignose zu überprüfen und alle diagnositsdchen Maßnahmen und eine Behandlung einzuleiten, um die Lungenfunktion und die Verdauungsfunktion zu verbessern.