PCT-124

Frage

Können Sie mir bitte Infos über PCT-124 geben. Meine Kinder haben die Mutation F508/R553X. PCT-124 ist gemäss meinen Nachforschungen nur bei Stopp-Mutationen einsetztbar. Bei der meiner Kinder also auch?
Wie weit ist die Forschung da wirklich?

Antwort

Sehr geehrte Frau von Gunten,

haben Sie herzlichen Dank für Ihre Frage zu PCT124 als Medikament zur Behandlung von Stopp-Mutationen.
PCT124 ist eine Substanz, die zur Korrektur von vorzeitigen Stopp –Mutationen bei der Eiweißsynthese entwickelt wurde.
Unsere in der DNA festgelegte Erbinformation wird von der Zelle erst in den Botenstoff mRNA umgeschrieben. Anschließend wird der Botenstoff zu den Ribosomen transportiert. Die in der Matritze festgelegte Abfolge von Aminosäuren wird dann am Ribosom in Eiweiß umgesetzt. Beginn und Ende werden durch das Start- bzw. Stopp-Codon festgelegt.
Bei den krankheitsauslösenden Stopp-Mutationen enthält das betroffene Gen ein vorzeitiges Stopp-Codon.
PCT124 sorgt dafür, dass am Ribosom ein solches vorzeitiges Stopp Codon überlesen wird. Im Februar 2008 berichteten Forscher in der renommierten Zeitschrift PNAS darüber, dass PTC124 bei CF Mäusen, die die Stopp Mutation G542X im CFTR Gen tragen, tatsächlich die Mutation G542X partiell korrigiert und größere Mengen an funktionsfähigem CFTR Eiweiß produziert wurden.
In der präklinischen Prüfung von PTC124 wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen an gesunden Menschen beobachtet.
In den USA, Frankreich und Israel wird zur Zeit in Phase II Studien an CF Patienten PTC124 klinisch geprüft. Nach ersten Ergebnissen lässt sich die bei CF gestörte Chloridleitfähigkeit an den Atemwegen in der Tat bei CF Patienten, die Stopp-Mutationen im CFTR Gen tragen, partiell korrigieren.
Das Ausmaß der Korrektur hängt allerdings von der Menge an CFTR Botenstoff, der CFTR mRNA, ab. Im Zellkern gibt es eine interne Qualitätskontrolle, ob eine mRNA mit einem vorzeitigen Stopp-Codon gebildet wurde. Manche Mutationen wie R1162X werden von der Qualitätskontrolle nicht erkannt und daher in großen Mengen zum Ribosom transportiert. Eine solche Mutation kann daher von PTC124 am Ribosom effizient korrigiert werden.
Andere Stopp-Mutationen im CFTR Gen wie z.B. R553X werden hingegen von der Qualitätskontrolle des Zellkerns erkannt und noch im Zellkern wieder abgebaut. Nur sehr kleine Mengen an R553X CFTR mRNA gelangen zum Ribosom. Dementsprechend steht nur wenig mRNA als Matritze zur Verfügung, die mit PTC124 korrigiert werden kann.
Zusätzlich wird durch die Mutation R553X ein Erkennungssignal zur korrekten Synthese von CFTR mRNA zerstört. Das CFTR Gen besteht aus 27 kodierenden Abschnitten, den Exons, die für das CFTR Eiweiß kodieren, und dazwischen liegenden nicht kodierenden Abschnitten, den sogenannten Introns. Bei der Synthese der mRNA müssen die Introns herausgeschnitten und die Exons korrekt zusammengefügt werden. Leider führt die Mutation R553X dazu, dass das Exon 11 in den meisten CFTR mRNA Molekülen fehlt. Einen solchen Defekt in der mRNA Matritze kann PTC124 nicht korrigieren.

Fazit:
1. PTC124 ist eine erfolgversprechende Substanz zur Korrektur von Stopp-Mutationen.
2. Das Ausmaß der Korrektur einer mRNA mit vorzeitigem Stopp-Codon hängt davon ab, ob alle Exons in die mRNA eingebaut werden und wie viel mRNA Botenstoff von der Qualitätskontrolle im Zellkern übersehen wird und zum Ribosom transportiert wird.
3. Die Mutation R553X im CFTR Gen wird sehr effizient von der Qualitätskontrolle des Zellkerns erkannt und unmittelbar nach der Synthese wieder abgebaut. Die Mutation R553X zerstört ein Erkennungssignal für den Einbau von Exon 11 in die CFTR mRNA.
4. Stopp-Mutationen können die Synthese und die Lebensdauer von mRNA und Protein beeinflussen.
5. PTC124 korrigiert den Fehler der Stopp-Mutation beim Ablesen der mRNA Matritze am Ribosom. Synthese und Lebensdauer der mRNA werden von PTC124 nicht beeinflusst.
6. Tierversuche an CF Mäusen und erste Klinische Studien haben nachgewiesen, dass sich der Basisdefekt bei CF Patienten mit Stopp-Mutationen mit PTC124 partiell korrigieren lässt. Der Erfolg wird für jede Stopp-Mutation unterschiedlich sein (s.o.). Über die Erfolgschancen zur Behandlung von R553X mit PTC124 lassen sich zur Zeit noch keine Vorhersagen treffen.

Dr. Burkhard Tümmler
Medizinische Hochschule Hannover

28.05.2008