Mutationsformen

Frage

Bei meinem Sohn wurde zusätzlich bedingt durch einen Meconiumileus und gleichzeitig auffälligem Befund beim NG-screening sowie anschließendem Schweißtest die Diagnose CF gestellt.
Nach genauer Auswertung der Genetik bekamen wir das das Ergebnis der Mutationsform: DF508/del.13/14a.

Da ich gelesen habe, dass Mutationsformen nach je nach Schweregrad in 5 Klassen eingeteilt, werden, möchte ich nun gerne wissen, ob bei dieser Form noch funktionsfähige Proteine in der Zelle gebildet werden (Klasse 5) bzw. ob es sich um Klasse 2, d.h. das Protein kann nicht im endoplasmatischen Retikulum reifen, handelt.

Wirkt sich der Schweregrad der CF ebenfalls darauf aus, ob es sich um heterozygote bzw. homozygote Mutationsformen handelt?

Mit lieben Grüßen
N.R.

Antwort

Liebe(r) NR,

ich antworte Ihnen in drei Teilen: zunächst zu den beiden Mutationen, danach zum Zusammenhang zwischen dem Schweregrad und den homozygoten Mutationsformen.

1. Mukoviszidose-Mutation F508del
Bei F508del handelt es sich um eine klassische CF-Mutation vom Typ II. Die Mutation ist gut bekannt: 70% der Mukoviszidose-Gene tragen diese Mutation, die Hälfte der Mukoviszidose-Patienten ist homozygot für diese Störung. Bei F508del handelt es sich um eine Mutation der Klasse 2.

2. Mukoviszidose-Mutation „del.13/14a“
Nun zu „del.13/14a“: vermutlich handelt es sich um eine Deletion (daher del) eines großen Stücks des Mukoviszidose-Gens (vermutlich Exon 13 und 14a, daher „13/14a“). Ich schreibe vermutlich, da der Name „del.13/14a“ sich weder in der internationalen Mukoviszidose-Mutationsdatenbank findet (dort sind immerhin derzeit fast 2000 Varianten des Mukoviszidose-Gens aufgeführt) und es sich auch nicht um einen offiziellen Mutationsnamen handelt (del 13/14a ist eine umgangssprachliche Beschreibung, für Deletionen gibt es leider keine leichtverständlichen international gültigen Namensgebungsregeln). Ich möchte hier ungern raten: versuchen Sie bitte, mit dem zuständigen Fachhumangenetiker Kontakt aufzunehmen, damit zunächst zweifelsfrei klar ist, ob bei Ihrem Sohn tatsächlich auf einem Mukoviszidose-Chromosom die Exone 13 und 14a des CFTR-Gens deletiert sind. Wenn diese Übersetzung zutrifft, handelt es sich bei „del.13/14a“ um eine sogenannte „out-of-frame-Deletion“, infolgedessen eine Mutation der Klasse 1, aus der kein funktionsfähiges Protein hervorgehen kann.

3. Schweregrad und Mutationskombination
Grundsätzlich gilt für einen Mutationsgenotyp „Klasse 1 / Klasse 2“: es handelt sich um eine typische Mukoviszidose, die z.B. immer mit Pankreasinsuffizienz einhergeht. Darüberhinaus gilt jedoch: Man kann in Abhängigkeit von den geerbten Mutationen auf den durchschnittlichen Verlauf der Erkrankung in einer Patientengruppe mit den gleichen CFTR-Mutationen Rückschlüsse ziehen, aber die Aussagekraft für den individuellen Verlauf eines einzelnen Patienten ist dabei NICHT gegeben. In einer aktuellen Stellungnahme eines international zusammengesetzten CF-Expertengremiums heisst es dazu wörtlich „…Weitgefasste Zusammenhänge zwischen Mutationsgenotyp und Ausprägung der Erkrankung sind nützlich für die epidemiologische Forschung, aber der CFTR-Genotyp sagt den Verlauf der Erkrankung bei einzelnen Individuen nicht voraus. Die Verwendung des CFTR Genotyps zur Vorhersage der Prognose bei CF-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose wird daher nicht empfohlen. ….“ (der Vollständigkeit halber die Quelle dazu: Journal of Cystic Fibrosis 7(3):179-196; 2008). Ursache für diese fehlende Vorhersagekraft für den einzelnen Menschen sind alle Einflussfaktoren auf den Verlauf der Mukoviszidose, die neben dem CFTR-Mutationsgenotyp eine Rolle spielen (Umweltfaktoren, andere vererbte Eigenschaften, besonders wichtig: Arzt und therapeutisches Management der Erkankung) – nach der gegenwärtigen Einschätzung haben diese „nicht-CFTR-Faktoren“ für den Verlauf der Erkrankung einen größeren Stellenwert als der reine CFTR-Mutationsgenotyp.

Mit den besten Wünschen,
Frauke Stanke

14.05.2013

Die Antwort wurde erstellt von: Dr. Frauke Stanke