Mögliche medikamentöse Behandlung bei dieser Mutationsform?

Frage

Sehr geehrtes Expertenteam,

ich habe bereits zur jeweiligen Mutationsform der CF meines Sohnes eine Frage gestellt, vielen herzlichen Dank für die ausführliche Antwort. (siehe unten).

Ich würde diesbezüglich noch gerne wissen, ob es auch für meinen Sohn bei der vorliegenden Mutationsform eine mögliche medikamentöse Behandlung in naher Zukunft geben wird?

Mit lieben Grüßen

N.R.

Folgende Frage wurde von mir im Mai gestellt:

Mutationsformen

Frage
Bei meinem Sohn wurde zusätzlich bedingt durch einen Meconiumileus und gleichzeitig auffälligem Befund beim NG-screening sowie anschließendem Schweißtest die Diagnose CF gestellt.
Nach genauer Auswertung der Genetik bekamen wir das das Ergebnis der Mutationsform: DF508/del.13/14a.

Da ich gelesen habe, dass Mutationsformen nach je nach Schweregrad in 5 Klassen eingeteilt, werden, möchte ich nun gerne wissen, ob bei dieser Form noch funktionsfähige Proteine in der Zelle gebildet werden (Klasse 5) bzw. ob es sich um Klasse 2, d.h. das Protein kann nicht im endoplasmatischen Retikulum reifen, handelt.

Wirkt sich der Schweregrad der CF ebenfalls darauf aus, ob es sich um heterozygote bzw. homozygote Mutationsformen handelt?

Mit lieben Grüßen
N.R.
Antwort
Liebe(r) NR,

ich antworte Ihnen in drei Teilen: zunächst zu den beiden Mutationen, danach zum Zusammenhang zwischen dem Schweregrad und den homozygoten Mutationsformen.

1. Mukoviszidose-Mutation F508del
Bei F508del handelt es sich um eine klassische CF-Mutation vom Typ II. Die Mutation ist gut bekannt: 70% der Mukoviszidose-Gene tragen diese Mutation, die Hälfte der Mukoviszidose-Patienten ist homozygot für diese Störung. Bei F508del handelt es sich um eine Mutation der Klasse 2.

2. Mukoviszidose-Mutation „del.13/14a“
Nun zu „del.13/14a“: vermutlich handelt es sich um eine Deletion (daher del) eines großen Stücks des Mukoviszidose-Gens (vermutlich Exon 13 und 14a, daher „13/14a“). Ich schreibe vermutlich, da der Name „del.13/14a“ sich weder in der internationalen Mukoviszidose-Mutationsdatenbank findet (dort sind immerhin derzeit fast 2000 Varianten des Mukoviszidose-Gens aufgeführt) und es sich auch nicht um einen offiziellen Mutationsnamen handelt (del 13/14a ist eine umgangssprachliche Beschreibung, für Deletionen gibt es leider keine leichtverständlichen international gültigen Namensgebungsregeln). Ich möchte hier ungern raten: versuchen Sie bitte, mit dem zuständigen Fachhumangenetiker Kontakt aufzunehmen, damit zunächst zweifelsfrei klar ist, ob bei Ihrem Sohn tatsächlich auf einem Mukoviszidose-Chromosom die Exone 13 und 14a des CFTR-Gens deletiert sind. Wenn diese Übersetzung zutrifft, handelt es sich bei „del.13/14a“ um eine sogenannte „out-of-frame-Deletion“, infolgedessen eine Mutation der Klasse 1, aus der kein funktionsfähiges Protein hervorgehen kann.

3. Schweregrad und Mutationskombination
Grundsätzlich gilt für einen Mutationsgenotyp „Klasse 1 / Klasse 2“: es handelt sich um eine typische Mukoviszidose, die z.B. immer mit Pankreasinsuffizienz einhergeht. Darüberhinaus gilt jedoch: Man kann in Abhängigkeit von den geerbten Mutationen auf den durchschnittlichen Verlauf der Erkrankung in einer Patientengruppe mit den gleichen CFTR-Mutationen Rückschlüsse ziehen, aber die Aussagekraft für den individuellen Verlauf eines einzelnen Patienten ist dabei NICHT gegeben. In einer aktuellen Stellungnahme eines international zusammengesetzten CF-Expertengremiums heisst es dazu wörtlich „…Weitgefasste Zusammenhänge zwischen Mutationsgenotyp und Ausprägung der Erkrankung sind nützlich für die epidemiologische Forschung, aber der CFTR-Genotyp sagt den Verlauf der Erkrankung bei einzelnen Individuen nicht voraus. Die Verwendung des CFTR Genotyps zur Vorhersage der Prognose bei CF-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose wird daher nicht empfohlen. ….“ (der Vollständigkeit halber die Quelle dazu: Journal of Cystic Fibrosis 7(3):179-196; 2008). Ursache für diese fehlende Vorhersagekraft für den einzelnen Menschen sind alle Einflussfaktoren auf den Verlauf der Mukoviszidose, die neben dem CFTR-Mutationsgenotyp eine Rolle spielen (Umweltfaktoren, andere vererbte Eigenschaften, besonders wichtig: Arzt und therapeutisches Management der Erkankung) – nach der gegenwärtigen Einschätzung haben diese „nicht-CFTR-Faktoren“ für den Verlauf der Erkrankung einen größeren Stellenwert als der reine CFTR-Mutationsgenotyp.

Mit den besten Wünschen,
Frauke Stanke
14.05.2013
Die Antwort wurde erstellt von: Dr. Frauke Stanke

Antwort

Liebe(r) Fragende(r),

für die genomische Deletion del13./14a wird es wohl keine spezifische Therapie geben - aber die Arbeiten zur Therapie für die Mutation F508del (alias DF508) sind auf einem gutem Wege.

Für Ihrer Situation ist dabei wichtig, dass aus dem Gen mit der Störung del13./14a kein funktionsfähiges CFTR-Protein gebildet werden kann, so dass ihr Sohn aus der Sicht eines Zellbiologen, Molekularbiologen oder molekularen Mediziners wie ein homozygoter Träger der Mutation F508del ausssieht und bestimmt mit den neusten Medikamenten auch so behnadelt werden kann.

Den Stand der Dinge für molekulare Therapeutika für F508del-CFTR kann man derzeit so zusammenfassen (ich Zitiere wörtlich aus der Mitteilung des Muko eV im Internet):

"
Sollten die Zulassungsstudien mit der Kombination aus VX-809 und Ivacaftor erfolgreich verlaufen und die ersten positiven Ergebnisse in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit bestätigen, könnte in wenigen Jahren ein neues Medikament für die Behandlung von CF Patienten mit zwei F508del Mutationen zur Verfügung stehen. Ob dies gelingt, ist aber im Vorhinein schwer zu beurteilen, denn eine klinische Entwicklung kann auch noch in sehr fortgeschrittenen Entwicklungsphasen scheitern. Die neuen potentiellen Medikamente haben sicherlich großes Potential, aber man muss die kommenden Studienergebnisse abwarten, bevor man beurteilen kann ob und wie sehr sie Betroffenen mit Mukoviszidose helfen können.
"
Der Link zum vollständigen Text:
muko.info/forschung/news-detail-und-archiv/detailansicht/article/zulassungsprogramm-fuer-korrektur-des-f508del-soll-2013-starten/17.html


Also zusammemfasend: die Therapie für F508del-CFTR wird derzeit geprüft. Es gibt vielversprechende Befunde, so dass ein Zulassungverfahren angestrebt wird. Ein in der Apotheke erhältliches Medikament gibt es aber leider noch nicht.


Mit den besten Wünschen,
Frauke Stanke

15.07.2013

Die Antwort wurde erstellt von: Dr. Frauke Stanke