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Wirkungsmechanismen von Ivakaftor und Lumacaftor

Frage
Hallo ich hätte eine Frage zu den Wirkungsmechanismen von Ivacaftor und Lumacaftor. Inwiefern verändern sie das Molekül bzw. welche biochemischen Prozesse sind daran beteiligt?

Viele Grüße
Antwort
Sehr geehrter Fragesteller,

die Ursache der Mukoviszidose (CF) sind Mutationen im sog. CFTR-Gen, das für einen in der Zellmembran von Epithelzellen lokalisierten Chloridkanal kodiert. Der resultierende Transportdefekt von Elektrolytionen an den Schleimhäuten verschiedener Organe, v. a. der Lunge, verursacht die Krankheitserscheinungen bei CF. Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator des CFTR-Proteins, d.h. Ivacaftor erhöht die CFTR-Kanal-Öffnungs-Aktivität („Gating“) und verstärkt so den Chloridtransport. Die positive Wirkung von Ivacaftor setzt jedoch voraus, das sich genügend CFTR an der Zellmembran (wie z.B. bei der Mutation G551D) befindet. Bei Vorliegen der weitaus häufigeren F508del Mutation als Ursache einer CF liegt das Problem jedoch darin, dass das defekte CFTR-Protein die Zellmembran gar nicht erst erreicht, sondern bereits vorher in der Zelle eliminiert wird. Lumacaftor ist ein sog. Korrektor des CFTR, der durch Bindung an das defekte Protein dessen Abbau reduziert, wodurch das defekte Protein wieder vermehrt zur Zelloberfläche gelangt. Hier kann wiederum Ivacaftor die fehlerhafte CFTR Funktion als Potentiator wirken, weshalb derzeit auch die Kombination beider Substanzen in klinischen Studien getestet wird.
Der exakte Mechanismus von Ivacaftor bzw. Lumacaftor ist letztlich noch nicht vollständig aufgeklärt. Beide Wirkstoffe wurden durch das Screening großer Substanzbanken im High-throughput-Verfahren aufgrund ihrer positven Wirkung auf die CFTR-Funktion entdeckt - ohne dabei den Mechanismus zu kennen. Das CFTR-Protein besteht aus verschiedenen Domänen (MSD1, MSD2, NBD1, NBD2 und R). Lumacaftor wirkt stabilisierend auf die MSD1-Domäne im Bereich des N-Terminus des CFTR-Proteins. Ivacaftor beeinflusst dagegen die ATP-abhängige Dimerisierung/Separation der NBD-Domänen und damit die Gating-Funktion von CFTR. Weitere Details zur CFTR-Funktion hier zu referieren erscheint mir nicht sinnvoll, solange der Hintergrund und die Zielsetzung der Frage nicht konkretisert wurden.

Mit freundlichen Grüßen
Michael Hogardt
04.03.2015
Die Antwort wurde erstellt von: PD Dr. med. Michael Hogardt