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Mutation c.3718-3T>G und Deletion von Exon 16 bis Exon 20 heterozygot nachgewiesen

Frage
Hallo liebe Experten,
bei meiner Tochter (heute 12 Wochen alt) wurde im Alter von 5 Wochen die Diagnose Mukoviszidose in Folge eines Schweißtest gestellt.
Es wurde eine molekulargenetische Untersuchung durchgeführt.
Durch diese Untersuchung wurde eine heterozygote c.3718-3T>G-Mutation in Kombination mit einer heterozygoten Deletion von Exon 16 bis Exon 20 des DFTR-Gens nachgewiesen. Zusätzlich ließ sich die seltene Veränderung c.224G>A,p.ArG75Gln heterozygot nachweisen.
Nun meine Frage: Was bedeutet dies und kann man etwas zum klinischen Verlauf aufgrund dieser Mutationen sagen?
Antwort
Guten Tag,

jeder Mensch besitzt 46 Chromosomen, die zu 22 Autosomen-Paaren (bei Mann und Frau gleich) und einem Geschlechtschromosomen-Paar (XY beim Mann, XX bei der Frau) angeordnet sind, und von welchen die Hälfte (23 Chromosomen) von der Mutter und die andere Hälfte vom Vater stammen.
Das CFTR-Gen liegt auf Chromosom 7, und jeder Mensch trägt ein mütterliches und ein väterliches CFTR-Gen. Bei Ihrer Tochter wurden drei Sequenzveränderungen im CFTR-Gen nachgewiesen, d.h. entweder liegen alle 3 Veränderungen im mütterlichen bzw. im väterlichen Gen (in cis) und das andere Gen wäre dann intakt, oder aber das eine elterliche Gen weist eine und das andere elterliche Gen zwei Veränderungen auf, dann kommen die Veränderungen in trans vor und wenn sie pathogen sind, d.h zu einem Funktionsverlust des CFTR-Proteins (Chloridkanal) führen, wird die betroffene Person an Mukoviszidose erkranken.
Die bei Ihrer Tochter identifizierte Sequenzveränderung c.224G>A, p.Arg75Gln (R75Q) gilt als in der allgemeinen Bevölkerung verbreitete Variante und trägt nichts zum Krankheitsverlauf bei. Die beiden anderen Genveränderungen sind jedoch pathogen und verursachen, wenn sie in trans vorkommen, eine Mukoviszidose. Da Ihre Tochter einen auffälligen Schweisstest zeigte, ist davon auszugehen, dass die beiden Mutationen CFTRdele16-20 und c.3718-3T>G in je einem elterlichen Gen, also in trans, vorhanden sind. Trotzdem sollte bei den Eltern eine Trägerabklärung durchgeführt werden (falls nicht schon erfolgt), da bei bestätigtem Trägerstatus das Erkrankungsrisiko für weitere Kinder 25% und das Trägerrisiko für Geschwister der Eltern 50% betragen würde.
Die bei Ihrer Tochter vorliegende Mutationskonstellation lässt a priori einen klassischen Krankheitsverlauf mit Risiko für eine Pankreasinsuffizienz erwarten. Es gilt allerdings zu beachten, dass der klinische Verlauf und besonders der Grad der Lungenbeteiligung nicht allein durch die Mutationen, die ein Patient trägt, bestimmt wird, sondern dass viele andere genetische (Modifier-Gene, individueller genetischer Background) und Umwelt-Faktoren eine Rolle spielen. Somit sind Schweregrad und Verlauf der Erkrankung nicht präzise vorhersagbar, da diese sogar zwischen Patienten mit exakt den gleichen Mutationen erheblich variieren können. Es ist deshalb sehr wichtig, dass Ihre Tochter regelmäßig in einem zertifizierten CF-Zentrum gesehen wird und ihr individuelles Behandlungsprogramm wahrnimmt.
Ich hoffe, mit meinen Ausführungen Ihre Frage zufriedenstellend beantwortet zu haben und verbleibe mit freundlichen Grüssen

Prof. Dr. Sabina Gallati
01.07.2016
Die Antwort wurde erstellt von: Prof. Dr. Sabina Gallati