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Kombination 2er seltener Mutationen - atypische CF

Frage
Sehr geehrtes Experten-Team,

2 meiner 3 Kinder wurden erst spät (12m, 16w) vor 5 Jahren mit CF diagnostiziert. Ursache waren Nasenpolypen bei meinem Sohn, Schweißtests waren bei beiden tw. unauffällig. Meine Tochter hatte im (Klein)kindesalter über 10 Lungenentzündungen, jetzt (mit 21) ist sie recht stabil, keine Medikation. Mein Sohn hat immer wieder Beschwerden im Bereich der oberen Atemwege (Sinusitis, Angina), ist aber meist zw. April und Oktober komplett beschwerdefrei, im Winter oft Dauerantibiose, hat keinerlei Lungenprobleme. Die LuFu ist bei beiden sehr gut.
Die Mutationen der beiden lauten: "zusammengesetzt heterozygoter Träger einer von Exon 4 des CFTR-Gens kodierten Leucin 159 (TTG) ->Serin (TCG)-p.Leu159Ser-/L159S-Substitution und einer A->C-Akzeptor-Spließstellen-Mutation an Position -2(c.1210-2A>C) in Intron 9 (ehemals 8).
Gibt es Erfahrungen hierzu? Prognose? Bis dato haben meine Kinder zum Glück einen sehr milden Verlauf.

Besten Dank für die Beantwortung meines Anliegens.
Antwort
Liebe(r) Fragende(r),

die beiden Varianten des Mukoviszidose-Gens, die bei Ihren Kindern gefunden wurden, lassen sich so einordnen:

c.1210-2A>C verändert ein Verarbeitungssignal für die Boten-mRNA des Mukoviszidosegens (so kann die Akzeptor-Splicestellen-Mutation umschreiben werden). In der Folge wird das Mukoviszidosegen fehlerhaft abgelesen und bildet kein funktionelles Mukoviszidoseprotein. Das bedeutet, dass diese Variante sicher als Mukoviszidose-auslösend zugeordnet werden kann.

Anders ist es bei der anderen Mukoviszidose-Genvariante: für Leu159Ser ist keine Zuordnung möglich. Bei dieser Form steht an der Position 159 des insgesamt 1500 Bausteinen langen Mukoviszidose-Eiweißes nicht der Baustein Leu (Leucin, L) sondern ein Ser (Serin, S). Wie sich dieser Rechtschreibfehler genau auf die Funktion des Mukoviszidoseproteins auswirkt, ist nicht bekannt.

Damit wird es für eine Prognose schwierig – das gilt aber für Genanalysen bei Mukoviszidose im Allgemeinen: die Anzahl der Patienten mit den seltenen Mukoviszidosegenvarianten ist klein, die Einflussgrößen neben dem Gen sehr groß (also Arzt, Therapieadhärenz, familiäres Umfeld und andere Lebensumstände), daher sind Rückschlüsse auf den Verlauf bei anderen Patienten weder möglich noch sinnvoll.

Sie sind in einer Spezialambulanz für Mukoviszidose gut aufgehoben: die Mukoviszidoseärzte wissen, wie unterschiedlich der klinische Verlauf beim Vergleich zweier Patienten sein kann und werden daher die Symptome kompetent behandeln (und nicht den Mukoviszidose-Genotyp): Sowohl für die Diagnose der Mukoviszidose als auch für die Behandlung ist sind klinische, keine genetischen Eigenschaften ausschlaggebend.

Mit den besten Wünschen,
Frauke Stanke
27.04.2019
Die Antwort wurde erstellt von: Dr. Frauke Stanke