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Frage
Liebe Experten,
Unser Sohn ist 1 Jahr alt und hat die Mutationen Del508 und W1282X. Wir haben eine Frage zur Wirkung der Modulatoren. Er würde Kaftrio ja in Zukunft aufgrund der 508er Mutation bekommen. Gibt es Erkenntnisse zur Wirksamkeit von Kaftrio bei der Mutationskombination? Wir haben gelesen, dass Modulatoren bei Stoppmutationen nicht wirken, bei der 508er aber schon. Übernimmt dann sozusagen die 508er Mutationen die Funktion? Oder wie kann man sich das vorstellen?
Vielen Dank für Ihre Antwort!
Antwort
Sehr geehrter Ratsuchender,
diese Frage ist sehr interessant und kann leider nicht so ganz einfach beantwortet werden. An sich wissen wir ja, dass z.B. bei Trägern einer deltaF508 Mutation ein "gesunder" Trägerstatus besteht und somit die Funktion des zweiten Genortes, der keine Mutation trägt, ausreicht, um eine normale Funktion des CFTR-Kanals aufrecht zu erhalten (manchmal findet man bei Trägern aber tatsächlich leicht erhöhte Schweißtestwerte). Also könnte man das übertragen und mutmaßen, dass wenn ich eine Stoppmutation und deltaF508 habe, bei der das Kaftrio nur auf die deltaF508 Mutation wirkt, müsste es eigentlich passen.
Nun wird es komplizierter. Die erwähnte Stoppmutation gehört in die Gruppe der sog. Minimalfunktions-Mutationen, kurz MF-Mutationen, bei denen nur noch eine ganz geringe Restfunktion des CFTR-Kanals besteht. In diese Gruppe gehören aber nicht nur die Stoppmutationen, bei denen Kaftrio sicher nicht wirken kann, sondern auch andere Arten von Mutationen, bei denen eine Wirkung von Kaftrio im Labor bewiesen wurde, und die auch in den USA schon für Kaftrio zugelassen sind. Das Problem ist aber, dass in Studien bislang nur homozygote deltaF/deltaF Patienten als Gruppe untersucht wurden und solche, die deltaF/MF tragen. Um jetzt die Theorie zu bestätigen oder widerlegen, müsste man alle deltaF/deltaF zusammen mit den deltaF /MF, für die eine Wirkung von Kaftrio bewiesen ist vergleichen gegen eine Gruppe, die deltaF/MF, auf die Kaftrio sicher nicht wirkt, also u.a. Stop-Mutationen, trägt.
Dazu müsste man die Gruppe der Patienten, die MF trägt, weiter aufdröseln: wer trägt eine MF mit und wer trägt eine MF ohne Wirkung auf Kaftrio. Das hat man tatsächlich in einer Studie getan, aber dann kommen nur noch ganz kleine Fallzahlen von z.B. 14 Patienten raus, die keine statistische Aussage möglich machen. Da sieht man schon einen leichten Unterschied in den Schweißtestwerten, mit Tendenz, dass diese weiter absinken, wenn Kaftrio auf 2 statt auf 1 Mutation einwirken kann, aber weit entfernt von statistischer Aussagekraft.
Bei Kindern zwischen 6-11 Jahren wurden deltaF/deltaF gegen deltaF/MF verglichen, man könnte nun postulieren, dass in der Gruppe deltaF/MF hauptsächlich MF Mutationen ohne Wirksamkeit von Kaftrio sind, also vielleicht doch einen Trend ausmachen zwischen den beiden Gruppen, der dafür sprechen könnte, dass Kaftrio bei Angriff auf 2 Mutationen besser wirkt (mit eben dem Vorbehalt, dass in der MF Gruppe auch einige darunter sind, bei den Kaftrio an 2 Mutationen angreifen kann).
Lebensqualität, FeV1, Schweißchlorid Absoultwert unterschieden sich in den Gruppen nicht signifikant, aber wenn man sich anschaute, wieviel Prozent jeder Gruppe Schweißtestwerte sogar unter 30 mmol/l erreichen konnte, so war dieser in der Gruppe deltaF/deltaF 43%, in der Gruppe deltaF/MF kamen nur 3% unter 30 mmol/l. Das wiederum stützt die Annahme, dass Kaftrio bei Wirksamkeit auf 2 Mutationen doch eine stärkere Wirkung hat, auch wenn die restlichen Daten keinen signifikanten Unterschied zeigen konnten.
Man kann aber zu Ihrer Ermutigung sagen, dass eben das Medikament bei der Kombination delF508 und W1282X nach den Studien auch sehr gut wirkt, auch wenn möglicherweise der Effekt auf molekularer Ebene bei zwei sensiblen Mutationen für Kaftrio stärker ist - die klinischen Daten geben es bisher nicht her, aber es wird viel weiter geforscht werden und wir sind gespannt, welche Schlüsse wir dann ziehen können.
Mit freundlichen Grüßen
Daniela d'Alquen
03.03.2023
Die Antwort wurde erstellt von: Dr. Daniela d'Alquen