PTC 124 / Vertex VX-809

Frage

Mein Sohn hat folgende Mutationen: 1717 1g ->A (Klasse 1 Mutation) sowie s 549 R (Kasse 2 Mutation)

Bei der Mutation "1717 1g --> a" handelt es sich um eine Klasse 1 Mutation. Genauer gesagt ist es sich eine Splice Site-Mutation, die aber ein Stopp Codon auslöst. Wirkt bei dieser Mutation PTC 124?

Bei der anderen Mutation handelt es sich um eine relativ seltene Klasse 2 Mutation. Sofern in Zukunft ein Medikament auf pharmakologischer Basis für die Mutation d508 entwickelt wird (Z.B VX-809), könnte dieses Medikament auch bei der Mutation S549R wirken?

Antwort

Wahrscheinlich meinen Sie die Mutation 1717-1G>A? Diese Mutation ist tatsächlich eine Klasse 1 Mutation. PTC 124 ist bei Klasse 1 Mutationen wirksam, allerdings nicht bei allen Klasse 1 Mutationen, sondern wohl nur bei sogenannten Nonsense-Mutationen, d.h. Mutationen, bei denen durch einen einzelnen Nukleotidaustausch in der kodierenden Sequenz ein vorzeitiges Stopp-Kodon entsteht. PTC 124 sorgt in diesen Fällen dafür, dass das vorzeitige Stopp-Kodon überlesen wird, d.h. an dieser Stelle wird im CFTR-Protein eine "falsche" Aminosäure eingebaut, alle vorangegangenen und folgenden Aminosäuren sind richtig. Das CFTR-Protein mit der einen "falschen" Aminosäure ist funktionsfähig. Bei der Mutation 1717-1G>A wird die RNA fehlerhaft gespleißt. Es entsteht eine völlig veränderte Aminosäureabfolge. Das Überlesen von vorzeitigen Stopp-Kodons würde in diesem Fall überhaupt nichts nutzen.

Ob S549R eine Klasse 2-Mutation ist, oder doch eine Klasse 3-Mutation, ist meines Erachtens nicht bewiesen. Unabhängig davon: Der Ansatz mit Vertex VX-809 ist auf die Korrektur der fehlerhaften Proteinreifung/faltung bei Patienten mit der Mutation F508del gerichtet. Ob dieser Ansatz auch bei anderen Klasse 2-Mutationen (F508del ist eine Klasse 2-Mutation) wirksam sein könnte, ist derzeit meinens Wissens nach völlig unklar.

Mit freundlichen Grüßen
Prof. M. Stuhrmann-Spangenberg

03.03.2009