Παρακαλώ σημειώστε: Αν και κάποιες πληροφορίες θα παραμένουν  σύγχρονες ακόμη και μετά από ένα έτος, άλλες μπορεί ήδη να είναι ξεπερασμένες μετά από τρεις τρεις μήνες. Αν έχετε αμφιβολίες μην διστάσετε να ρωτήσετε.

 

 

Πιθανότητες εκδήλωσης σοβαρών συμπτωμάτων Κυστικής Ίνωσης αν συνδυαστούν οι μεταλλάξεις F1052V και F508del

Ερώτηση
Γιατρέ,
Ο σύζυγος μου κι εγώ είμαστε στη διαδικασία προετοιμασίας για εξωσωματική γονιμοποίηση λόγω αζωοσπερμίας, η οποία πιθανόν οφείλεται στο γεγονός ότι ο σύζυγος μου φέρει σε ξεχωριστά χρωμοσώματα τη μετάλλαξη F508del και το γονότυπο IVS8-polyT tract: TG12(τ)5 , 5T/7T (μετά από εξέταση του 95% του γονιδίου της ΚΙ). Το γνωρίζουμε αυτό γιατί εξετάστηκαν και οι γονείς του για τις πιο πάνω μεταλλάξεις.
Μετά από δικό μου έλεγχο για το 95%, βρέθηκε ότι φέρω την F1052V στο εξώνιο 20 και την μετάλλαξη c.5A>C (p.Q2P) στο εξώνιο 1 (άγνωστη η κλινική σημασία της δεύτερης). Αναμένουμε τώρα διερεύνηση των γονέων μου για τις δύο αυτές μεταλλάξεις.
Γνωρίζουμε ότι, σε ενδεχόμενη επιτυχημένη κύηση, υπάρχει 25% πιθανότητα το παιδί να κληρονομήσει και την F508del και την F1052V. Σε αυτή την περίπτωση, μπορείτε να μας πείτε από την πείρα σας, αλλά και τα ευρήματα διεθνώς, τις πιθανότητες να εκδηλωθούν σοβαρά συμπτώματα ΚΙ;
Δεν είμαστε σίγουροι αν θέλουμε να προχωρήσουμε με προεμφυτευτικό έλεγχο εάν οι πιθανότητες σοβαρής νόσου είναι πολύ μικρές.
Ευχαριστούμε εκ των προτέρων για την άμεση απάντησή σας.
Απάντηση
Αγαπητή φίλη,
Σας παραθέτω αυτούσια την απάντηση από το κεντρικό αρχείο του Dr. David Comer σε ερώτημα οικογένειας με κύημα που φέρει τις μεταλλάξεις F1052V και F508del σχετικά με τη βαρύτητα εκδήλωσης της ΚΙ.
«Η F1052V είναι μια μετάλλαξη που μπορεί να προκαλέσει ΚΙ και αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 1992. Ο ασθενής ήταν άνδρας και έφερε τη μετάλλαξη F508del στο έτερο αλλήλιο. Επιπλέον, είχε και τη μετάλλαξη Ι918Μ στο ίδιο αλλήλιο με την F1052V. H KI διαγνώστηκε σε ηλικία 29 ετών με παράλληλη εκδήλωση παραρρινοκολπίτιδας. (www.genet.sickkids.on.ca/MutationDetailPage.external?sp=1197).
Από την αναφορά αυτή προτείνεται ότι αυτός ο συγκεκριμένος συνδυασμός μεταλλάξεων οδηγεί σε μια ήπια μορφή της νόσου, ή σε έναν ήπιο φαινότυπο. Γνωρίζουμε επίσης ότι, αν και η μετάλλαξη F1052V συνδέεται με κάποιου βαθμού έκπτωση της βιοσυνθετικής λειτουργίας της CFTR, αυτή δεν είναι τόσο έντονη όσο στην περίπτωση της F508del. Αυτό το γεγονός εξηγεί με μεγάλη βεβαιότητα γιατί τα άτομα με ΚΙ και τη μετάλλαξη αυτή έχουν έναν πιο ήπιο φαινότυπο (συχνά με παγκρεατική επάρκεια, οπότε δεν χρειάζεται η χορήγηση συμπληρωματικών ενζύμων). Αυτό πιθανώς μπορεί να εξηγηθεί από τη μερική διατήρηση της δραστηριότητας της CFTR στην κυτταρική μεμβράνη [1].
Η F1052V θεωρείται μια σπάνια μετάλλαξη της ΚΙ. Αυτές οι πιο σπάνιες μεταλλάξεις αρχικά δεν κατατάχθηκαν σε μια συγκεκριμένη τάξη στις βάσεις δεδομένων για τη ΚΙ. Επιπλέον, όντας σπάνιες είναι δύσκολο να γίνουν ακριβείς δηλώσεις σε σχέση με τον φαινότυπο ή τη σοβαρότητα της νόσου που επιφέρει η μετάλλαξη αυτή σε κάθε άτομο ξεχωριστά. Επιπρόσθετα, ο αντίκτυπος κάθε δεδομένης μετάλλαξης της ΚΙ στη σοβαρότητα της νόσου συχνά καθορίζεται από τον συνδυασμό των μεταλλάξεων της ΚΙ, παρά από την κάθε μετάλλαξη μεμονωμένα, κάτι που περιπλέκει τα πράγματα περισσότερο [2].
Τέλος είναι σημαντικό να τονιστεί ότι υπάρχει υψηλή ποικιλομορφία στον φαινότυπο, ακόμη και αν πρόκειται για πανομοιότυπους CFTR γονότυπους [3]. Καθώς αναμένεται η οριστική ταυτοποίηση των τροποποιητικών γονιδίων υποστηρίζουμε τις δηλώσεις ομοφωνίας, σύμφωνα με τις οποίες οι κλινικοί δεν πρέπει να χρησιμοποιούν μόνο τον γονότυπο για την πρόβλεψη της κλινικής έκβασης τη στιγμή της διάγνωσης [4].
Οι αγωγές για τους ασθενείς με ΚΙ, με πολύ γενικούς όρους, είναι παρόμοιες άσχετα από τους υποκείμενους συνδυασμούς των μεταλλάξεων. Οι στόχοι της αγωγής είναι, ουσιαστικά, η ανακούφιση των συμπτωμάτων, η διαχείριση της προόδου της νόσου, η αποφυγή των επιπλοκών, με σκοπό τη βελτίωση της συνολικής ποιότητας της ζωής του ασθενούς. Αυτές οι αγωγές και οι προσεγγίσεις περιλαμβάνουν τα αντιβιοτικά, τα αντιφλεγμονώδη, ένζυμα, βλεννολυτικά, τεχνικές καθαρισμού των αεραγωγών, συμβουλές για τη δίαιτα και μεταμόσχευση πνευμόνων. Ο δικτυακός τόπος CF Trust Website έχει πληροφορίες για τα συμπτώματα και την αγωγή της ΚΙ και τις διάφορες προκλήσεις που θα αντιμετωπίσουν οι ασθενείς με ΚΙ κατά τη διάρκεια του βίου τους [5].»

Και ο σύζυγός σας, βάσει των μεταλλάξεων που φέρει, πάσχει από μια ήπια μορφή ΚΙ. Θα ήθελα να συζητήσω το θέμα και προσωπικά μαζί σας. Μπορείτε να επικοινωνήσετε με το κέντρο ΚΙ του νοσοκομείου «Αγία Σοφία» για να κλείσετε ένα ραντεβού μαζί μου, ή, αν η απόσταση δεν το επιτρέπει, για μια τηλεφωνική επικοινωνία.
Φιλικά, Δρ. Σταύρος Ντουντουνάκης

Λίστα αναφορών
1.Cotten, J.F., et al., Effect of cystic fibrosis-associated mutations in the fourth intracellular loop of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. J Biol Chem, 1996. 271(35): p. 21279-84.
2.Comer, D.M., et al., Clinical phenotype of cystic fibrosis patients with the G551D mutation. QJM, 2009. 102(11): p. 793-8.
3.Loubieres, Y., et al., Association between genetically determined pancreatic status and lung disease in adult cystic fibrosis patients. Chest, 2002. 121(1): p. 73-80.
4.Castellani, C., et al., Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cyst Fibros, 2008. 7(3): p. 179-96.
5. https://www.cysticfibrosis.org.uk/

20.06.2014
Η απάντηση έχει επιμεληθεί από τον/την: Dr. Eleftherios-Stavros Doudounakis