classes des mutation et leurs effets

Question

Bonjour,
Ma fille a la mutation h1054d,souvent sité dans les articles comme mutation faux sens de classe 4.
sa deuxieme mutation est la 4021inst. on m'a dit que c'est une mutation frameshift. D'après mes recherches sur internet, les mutations de type Frameshift sont uniquement de classe1. Les classes 2,3 et 4 sont des mutations faux sense. Suis je dans le vrai? Je ne me fis pas totalement d'Internet même si ce sont des articles de recherche aussi bien en français qu'en anglais qui en parlent.
Autre question: le gêne porte deux mutations différentes. Comment la cellule lance le processus de fabrication de la protéine cftr? elle fabrique une séquence tronquée qui est ensuite éliminé car mal synthétisée due à la mutation de classe 1 ou/et elle fabrique la protéine défectueuse selon la mutation de classe 4. Comment la cellule sait ce qu'elle doit faire?

merci de votre aide et de votre soutien
cordialement.

Réponse

Bonjour,
Comme vous le soulignez, les mutations du gène CFTR, à l’origine de la mucoviscidose, sont multiples et ont des conséquences variables sur la protéine CFTR et ses fonctions. On dénombre actuellement plus de 1800 mutations du gène CFTR. La majorité de ces mutations sont des mutations ponctuelles, et les plus fréquentes sont des mutations faux-sens (42 %). Les mutations de classe 2, 3 et 4 sont en effet majoritairement des mutations faux sens, mais pas uniquement.

La principale fonction de la protéine CFTR est d’être un canal chlore. Ainsi, une classification des mutations a été proposée en fonction de leur retentissement sur la fonction de la protéine (classification « fonctionnelle »). On dénombre généralement 6 classes de mutations qui entraînent des anomalies quantitatives ou qualitatives sur la protéine CFTR.

Votre fille est porteuse de 2 mutations du gène CFTR : h1054d et 4021inst.

La première (h1054d) est en effet une mutation dite ‘de classe 4’. Il s’agit d’une mutation faux sens qui produit une protéine CFTR correctement positionnée et qui, de plus, présente une activité canal chlore. Par contre, les caractéristiques de la protéine, et donc du canal, sont différentes d’une protéine non mutée et les flux d’ions à travers le canal seraient légèrement diminués. Ainsi, cette mutation est classiquement associée à une forme modérée de la maladie, pouvant inclure une infertilité chez l'homme, des troubles respiratoires plutôt tardifs et rarement une atteinte digestive.

La seconde (4021inst) est une mutation dite ‘de classe 1’. Il s’agit d’une mutation frameshift qui altère la production de la protéine. En effet, à cause de cette mutation, la fabrication de la protéine CFTR s’arrête prématurément (codon stop prématuré). Ceci résulte en une absence de protéine et donc d’activité canal chlore.

Ainsi, votre fille est porteuse de ces 2 mutations du gène CFTR. Dans la cellule, les 2 allèles mutés vont être exprimés : une partie des protéines fabriquées est de suite éliminée (celle résultant de la mutation de classe 1), l’autre partie (résultant de la mutation de classe 4) permet la fabrication de protéines fonctionnelles. Ainsi, il persiste dans les cellules une activité de canal chlore. C’est pourquoi, la forme de la mucoviscidose est dite modérée. Vous pourriez demander à consulter un généticien ou un conseiller en génétique qui pourra vous aider à comprendre l’ensemble de ces phénomènes. Certains sites francophones pourraient également vous éclairer, mais certains restent très médicaux et parfois assez ardus à suivre : fr.wikipedia.org/wiki/Mucoviscidose#Origine_des_mutations, fr.wikipedia.org/wiki/Mucoviscidose#La_prot.C3.A9ine_CFTR, atlasgeneticsoncology.org/Educ/CisticFibFr.html, www.123bio.net/revues/vchappe/sommaire.html.



J’espère avoir répondu à vos questions et n’hésitez surtout pas à poser de nouvelles questions si vous avez encore des interrogations.

Bien cordialement

Harriet Corvol

03.02.2012

La réponse est proposée par: Dr Harriet Corvol