VX770

Question

Bonjour,
La molécule VX770 (Ivacaftor) agit sur la mutation G551D
et a, également, des effets positifs sur 9 autres mutations de classe 3. Lesquelles ?
Merci de votre réponse.

Réponse

Bonjour,
le VX-770 est effectivement également connu sous le nom d’Ivacaftor qui est sa Dénomination Commune Internationale (DCI). Si la structure de l’Ivacaftor est actuellement protégée par le secret industriel, nous savons cependant que la molécule agit comme un « potentiateur », c’est à dire comme un activateur du fonctionnement du canal chlore. Ce mode d’action explique les effets positifs mis en évidence par un essai clinique dont la principale condition de participation (ou critère d’inclusion) était d’être un patient atteint de mucoviscidose et porteur d’au moins une mutation G551D. Cette mutation est dite de classe 3 car la protéine CFTR, synthétisée puis transportée sans être détruite jusqu’à la membrane de la cellule, ne fonctionne cependant pas comme un canal chlore normal. Du fait de la mutation, l’apport d’énergie nécessaire pour ouvrir la porte du canal aux ions Chlore est en effet perturbé. Il existe d’autres mutations de classe 3 qui ont le même effet mais qui sont bien plus rares voire exceptionnelles : G551S, G1349D, G1244E, S1255P, G178R, S549N, G549R, G970R, S1251N. Ces mutations totalisent avec la mutation G551D 164 patients en France soit 3% des patients recensés par le Registre Français de la Mucoviscidose (données 2009). L’ensemble de ces mutations sont rassemblées sous le terme anglais de « gating mutations ». La mutation G551D, de loin la plus fréquente, est présente chez près de 2 % des patients. Ceci peut expliquer le choix de cette mutation pour effectuer les premières recherches en laboratoire et les premiers essais cliniques avec le VX-770. Les effets importants, observés chez les patients « G551D » traités (1), ainsi que les résultats positifs obtenus, pour d’autres « gating mutations », en laboratoire sur des modèles animaux (2), ouvrent en effet des perspectives d’un essai thérapeutique chez des patients qui en sont porteurs.
A l’occasion du lancement de l’Ivacaftor aux USA, la société Vertex Pharmaceuticals a annoncé en janvier 2012 (3) qu’elle envisageait d'entreprendre, mi 2012, trois autres essais cliniques avec cette molécule :
• Une étude utilisant une formulation pédiatrique chez les enfants âgés de 2 à 5 ans porteurs d’une « gating mutation », dont la G551D, pour évaluer l'innocuité, la tolérance et l’efficacité clinique de cette molécule.
• Une étude chez les patients porteurs de la mutation R117H, de classe 4, qui représentent environ 3% des patients aux Etats-Unis et 2,1 % (118 patients) en France.
• Une étude chez des patients porteurs d’une autre gating mutation que la G551D ou la R117H : elles sont beaucoup plus rares (1% des patients sont porteurs d’une de ces mutations).
Nous ne connaissons, à ce jour, ni le détail des protocoles d’étude ni les centres investigateurs qui seront concernés. Toutefois, ces mutations étant bien plus rares que la mutation principale F508del, il est hautement probable qu’une large collaboration internationale sera mise en place.
Espérant avoir répondu à votre question.
Dr Gilles RAULT
(1) A CFTR Potentiator in Patients with Cystic Fibrosis and the G551D Mutation. Bonnie W Ramsey et al. N Engl J Med 2011; 365:1663-1672November 3, 2011.
(2) VX-770 of CFTR Forms With Channel Gating Defects In Vitro. F Van Goor, H Yu, B Burton, B Hoffman, P Negulescu. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, San Diego, CA, USA. Poster, 35th NACF Conference, Anaheim, November 2011.
(3) Vertex News, Jan 2012

18.01.2012

La réponse est proposée par: Dr Gilles Rault

(1) A Potentiator CFTR in Patients with Cystic Fibrosis Mutation G551D and the. Bonnie W Ramsey et al. N Engl J Med 2011; 365:1663-1672November 3, 2011.
(2) VX-770 of CFTR Channel Gating Defects Forms With In Vitro. Van Goor F, Yu H, B Burton, B Hoffman, P Negulescu. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, San Diego, CA, United States. Poster, 35th NACF Conference, Anaheim, November 2011.
(3) Vertex News, January 2012