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Deux mutations sur un chromosome

Question
Bonjour,

Mon fils de 3 mois a été diagnostiqué il y a deux mois. On lui a trouvé une première mutation, la w1282x, et la deuxième vient d'être trouvée.
Il a deux mutations sur un chromosome : la R170H et une mutation qui apparemment ne serait jamais apparu encore, la C243DelT, également diagnostiquée comme de type stop (comme la w1282x).

Comment cela se passe t'il lorsqu'il y a deux mutations sur un chromosome ? L'un prend le dessus sur l'autre ? Les deux entrent dans les symptômes de la maladie ? Car apparemment la R170H est une modérée, donc je me demandais si ça pouvait atténuer les symptômes :-/.

Merci
Réponse
Bonjour,

Il existe plus de 1800 mutations du gène CFTR (le gène de la mucoviscidose), mais on les regroupe en 6 classes différentes en fonction de la façon dont elles modifient la synthèse ou le fonctionnement de la protéine CFTR. Les mutations de classe 1 (dont les mutations stop) empêchent la synthèse complète de la protéine CFTR et aboutissent à une protéine tronquée. Votre fils est porteur sur chacun de ses 2 gènes CFTR d'une mutation de classe 1, on dit qu'il est hétérozygote composite W1282X : c.243delT.

L'autre mutation dont il est porteur, la mutation R170H est une mutation de classe 4 qui, lorsqu'elle est seule sur un gène, n'empêche pas la protéine CFTR d'atteindre la membrane cellulaire mais qui altère la sécrétion du chlore au travers du canal CFTR. Les mutations de classe 4 sont en général associées à des manifestations cliniques moins marquées que les mutations de classe 1 car une petite partie de la protéine peut être active. En particulier, la plupart des patients qui ont au moins une mutation de classe 4 ont un pancréas qui fonctionne bien.

Lorsqu'un patient est porteur d'une mutation de classe différente sur chacun de ses 2 gènes CFTR, la mutation la moins sévère conditionne le fonctionnement de la protéine et par conséquent, une partie de l'expression clinique de la mucoviscidose. En revanche, si 2 mutations de classe différente sont sur le même gène, il y a peu de chance que la mutation modérée empêche la mutation plus sévère de se manifester.

Il est cependant important de savoir que l'impact clinique des mutations d'une classe donnée reste extrêmement variable, en particulier au niveau de l'atteinte respiratoire. On sait que d'autres facteurs modulent la sévérité du génotype CFTR, qu'ils soient génétiques (gènes modificateurs) ou environnementaux. Ainsi, des patients porteurs des mêmes mutations peuvent avoir une maladie de gravité très différente et certains patients porteurs de 2 mutations "sévères" n'ont pas de maladie respiratoire plus grave que des patients porteurs de mutations "modérées".

Bien cordialement.
Dr Dominique Hubert
23.04.2012
La réponse est proposée par: Dr Dominique Hubert