Mucoviscidose G551D/G542X

Question

Mon mari est atteint de mucoviscidose avec les mutations G551D/G542X.
Est-ce que les 2 allèles mutés s'expriment dans les cellules ou l'une des mutations domine l'autre ?
Merci d'avance pour votre réponse,

Réponse

Chère Madame,
Les mutations G542X et G551D du gène CFTR sont toutes les deux des mutations qui causent la mucoviscidose (par opposition à des variantes du gène CFTR dont l’expression clinique ne serait pas encore connue et/ou qui n’auraient pas de répercussion clinique).

La mutation G542X est une mutation de la classe 1 et il n’y a donc pas d’expression de protéine CFTR à la surface de la membrane cellulaire. La mutation G551D est une mutation de la classe 3 et il y a donc un défaut de régulation de la protéine CFTR et même si la protéine est exprimée à la surface cellulaire elle ne remplit pas sa fonction de canal ionique.
Aujourd’hui, nous avons accès à des bases de données dans lesquelles les effets cliniques de ces mutations sont décrits chez un nombre conséquent de patients. Toutefois, les répercussions d’une mutation sont décrites en combinaison avec la mutation ΔF508. Dans ce cas de figure les deux mutations que vous mentionnez donnent des tableaux cliniques classiques avec un test à la sueur positif et une insuffisance pancréatique exocrine dans la très grande majorité des personnes. Comme vous le savez sans doute il n’y a pas de relation très étroite entre le type de mutation et l’atteinte pulmonaire parce que celle-ci semble dépendre de la génétique mais aussi de divers autres facteurs environnementaux par exemple. Les deux mutations dont vous parlez en combinaison avec la mutation ΔF508 (j'insiste) sont donc toutes les deux des mutations donnant un tableau clinique classique de mucoviscidose. Rien n’est connu sur la combinaison des deux mutations précitées chez une même personne, trop peu de cas sont rapportés, et il n’est pas connu si l’une pourrait dominer l’autre.

J’imagine que votre question vise aussi l’intérêt des nouveaux traitements qui sont en voie de développement à l’heure actuelle pour restaurer la transcription de la protéine CFTR dans le cas de G542X et pour activer la protéine CFTR dans le cas de la mutation G551D.
Le développement clinique le plus avancé est celui de l’ivacaftor (aussi VX-770, nom commercial = Kalydeco) qui active la protéine CFTR dans le cas de la mutation G551D. L’étude clinique de phase 3, appelée STRIVE, incluant 161 patients avait montré une amélioration clinique significative chez les patients porteurs d’une mutation G551D et qui ont reçu le produit actif comparé à ceux qui recevaient un placebo. Le VEMS de départ des patients était situé aux alentours de 60%. Les patients sous ivacaftor ont montré une amélioration de 10% de leur fonction respiratoire par rapport aux patients témoins sur 24 semaines de traitement, ils ont eu moins d’exacerbations pulmonaires et, de plus, ils ont gagné du poids. Ces résultats sont prometteurs, mais il faut tout de même rester prudent. Par exemple la sécurité et l’efficacité de la molécule à plus long terme et/ou chez des patients qui ont une atteinte respiratoire plus sévère doivent encore être établies.
L’étude clinique d’une molécule qui permet une transcription du gène CFTR dans le cas de la mutation G542X et donc une expression de la protéine CFTR à la surface cellulaire est à l’heure actuelle en cours (PTC124, ataluren).
Quant à la possibilité de combiner ces deux drogues chez un même patient il est trop tôt pour dire quoi que ce soit, ce serait de la spéculation.

Je ne peux donc rien dire de très formel sur le cas de votre mari qui est porteur d'une combinaison rare de mutations. Toutefois, les développements actuels sont tout à fait encourageants.

Bien à vous
Christiane Knoop

24.07.2012

La réponse est proposée par: Pr Christiane Knoop

Les résultats de l'étude de phase 3 avec l'Ataluren sont décrits en réponse à la question suivante:
ecorn-cf.eu/index.php?id=32&no_cache=1&L=5&tx_expertadvice_pi1[showitem]=3361&tx_expertadvice_pi1[search]=Ataluren