Mutations stop

Question

Bonjour,

Je suis maman d'un enfant ayant une mutation stop et j'aurais aimé savoir s'il y avait d'autres recherches que l'Ataluren, en cours, sur ces mutations.

Merci d'avance.

Réponse

Malgré plusieurs contacts pour recherche d’informations je n’ai pas eu, Ataluren mis à part, d’information précise sur des essais thérapeutiques en cours ciblant les mutations stop du gène CFTR. Les mutations stop (aussi appelées mutations non sens) ont pour conséquence la dégradation rapide de l'ARN messager (ARNm) porteur de la mutation par des mécanismes cellulaires de contrôle.
Les recherches pour ce type de mutations relèvent de 3 stratégies :
- Une première stratégie consiste à bloquer le mécanisme de contrôle et de destruction de cet ARNm afin de permettre sa traduction en une protéine CFTR tronquée. Cette protéine tronquée correspond à la lecture du gène entre le codon d’initiation (qui commande le début de la synthèse) et le codon stop de la mutation (qui commande l’arrêt prématuré de la synthèse). Si elle n’est pas détruite, cette protéine tronquée conserve en effet, dans un certain nombre de cas, une partie ou la totalité de la fonction de la protéine CFTR. Cette approche n’a pas encore atteint l’étape des essais cliniques.
- Une deuxième stratégie consiste à forcer le stop ordonné par la mutation et à poursuivre la traduction de l’ARNm en une protéine CFTR complète la plupart du temps fonctionnelle. C’est cette stratégie, dite de « translecture », qui a été utilisée dans le cas de l’Ataluren. Les résultats de cet essai clinique de phase III ont été exposés lors du dernier congrès de la société européenne à Dublin (cf. réponse postée à la question Ecorn-cf : "Résultats d'études sur le projet Ataluren").
- Enfin, la troisième stratégie consiste à modifier l’épissage* de l’ARN pré-messager porteur de la mutation stop afin de ne pas inclure dans l’ARNm la partie (exon) porteuse de la mutation. Il en résulte une protéine tronquée d’une partie interne qui peut parfois ne pas être requise pour la fonction de la protéine. Cette approche appelée « saut d’exon » est actuellement en phase III d’essais cliniques chez des patients atteints de myopathie de Duchenne.
Espérant avoir répondu à votre question.

Gilles RAULT (CRCM de Roscoff)
Fabrice LEJEUNE (Inserm, Institut Pasteur Lille)

* L'épissage est le processus cellulaire qui consiste à extraire des portions de l'ARN pré-messager et à ré-abouter les portions restantes pour former l'ARN messager

17.09.2012

La réponse est proposée par: Dr Gilles Rault