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mutations

Question
pourriez vous me donner des renseignements sur ces 2 mutations,G551D associée à Q1476X :classe à laquelle elles appartiennent, ce qu'elle peuvent donner comme pb respiratoire, digestif... et gravité de la maladie tout en sachant que d'une personne à une autre la maladie n'est pas identique
d'avance je vous remercie pour votre réponse
Réponse
Bonjour,
Il existe plus de 1800 mutations découvertes sur le gène CFTR (gène de la mucoviscidose), qui sont regroupées en cinq catégories selon la façon dont elles affectent la synthèse ou le fonctionnement de la protéine CFTR qui sert de canal ionique dans la membrane cellulaire. Les mutations des classes I à III entraînent un défaut de synthèse, de maturation ou de régulation de la protéine CFTR avec une fonction abolie du canal ionique. Les mutations de classe IV à VI conduisent à une conductance défectueuse, ou une réduction de la fonction / synthèse ou dégradation accrue de la protéine CFTR, mais avec une expression résiduelle de la fonction du canal ionique.
Lorsque le patient présente une mutation d'une classe différente sur chacun de ses deux gènes CFTR, la mutation la moins sévère affecte le fonctionnement de la protéine et donc l'expression clinique de la mucoviscidose. En général, les patients avec 2 mutations de la classe I à III présentent un phénotype associé à une insuffisance pancréatique et une évolution plus sévère de la maladie par rapport aux patients avec au moins une mutation de classe IV à VI. Les mutations de classe IV à VI sont généralement associées à suffisance pancréatique et une maladie pulmonaire moins sévère.
Dans votre cas, vos deux mutations appartiennent à la classe I à III. La Q1476X est une mutation de classe I, et la G551D une mutation de classe III.
Dans votre cas, la mutation G551D est une mutation de classe III. Cependant, la situation est moins claire pour la mutation Q1476X. En général, mes mutations qui se terminent par X son appelées « mutations non sens » ou « mutations stop », et la plupart appartiennent à la classe I et ont pour conséquence une protéine non fonctionnelle. Pour la mutation Q1476X cependant, la situation est différente car le « stop » est situé à un endroit du gène qui n’est pas important pour la production de protéine. Le premier patient décrit en 1999 avec cette mutation et une mutation F508del sur l’autre chromosome était d’origine tunisienne avec uniquement des problèmes de fertilité sans atteinte pulmonaire ni insuffisance pancréatique. Dans le registre français de la mucoviscidose, deux patients rapportés avec cette mutation ont également un phénotype modéré. Par conséquent, il semble que la mutation Q1476X, associée à une autre mutation responsable de mucoviscidose sur l’autre chromosome, provoque une forma modérée de mucoviscidose ou même seulement une maladie « associée à CFTR ».
Cependant, l'analyse des mutations ne donne qu'une orientation approximative, et l'évolution clinique individuelle et surtout le degré de l'atteinte pulmonaire ne peuvent être prédits en fonction du génotype, car de nombreux autres facteurs génétiques (gènes modificateurs, etc…) et de l'environnement peuvent jouer un rôle. La gravité de la maladie varie considérablement, même entre deux patients avec les mêmes mutations.
Certains patients atteints de deux mutations "sévères" ont parfois une maladie respiratoire moins sévère que des patients avec des mutations "modérées". Par conséquent, il est de la plus haute importance que le patient soit suivi régulièrement dans un CRCM avec un traitement personnalisé.
En particulier, les patients de plus de 6 ans porteurs d’au moins une mutation G551D peuvent aujourd’hui bénéficier d’un nouveau traitement, l’Ivacaftor (commercialisé sous le nom de Kalydeco®). Il s’agit d’un potentiateur qui permet d’activer le canal ionique de la protéine CFTR présente à la membrane de la cellule. Des études cliniques réalisées sur une période de 48 semaines ont montré une réponse au traitement (versus placebo) avec un gain de fonction respiratoire (augmentation du VEMS en moyenne de 10%), une diminution des exacerbations respiratoires, une prise de poids (en moyenne de 3 kg) et une amélioration du ressenti respiratoire du patient. Ce traitement se prend sous forme de comprimés (un matin et soir) et il est en général bien supporté. Vous pourrez demander plus de renseignements au médecin de votre CRCM.
Très cordialement,
Dr Dominique Hubert


22.10.2012
La réponse est proposée par: Dr Dominique Hubert
Référence: Castellani et al, Journal of Cystic Fibrosis 7 (2008) 179-196: "Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice"(Consensus sur l’interprétation des mutations de mucoviscidose en pratique clinique)