Mutations

Question

Bonjour,
pouvez vous me dire a quoi correspondent ces mutations dans l'esprit de la réponse apporté ici:
http://ecorn-cf.eu/index.php?id=32&no_cache=1&L=5&tx_expertadvice_pi1[showitem]=3566&tx_expertadvice_pi1[search]=

Mon fils a deux mutations, la DELTAF508 et la CFTRdup2_18.
Les traitement Vertex a venir auront ils un effet sur ces mutations ?

Merci d'avance

Réponse

Bonjour,
Il existe plus de 1800 mutations connues du gène CFTR (gène de la mucoviscidose) qui sont regroupées en cinq ou six catégories selon la façon dont elles affectent la synthèse ou le fonctionnement de la protéine CFTR qui sert de canal ionique dans la membrane cellulaire. Les mutations de Classe I à III entraînent un défaut de synthèse, de maturation et de régulation de la protéine CFTR avec une fonction abolie du canal ionique. Les mutations de Classe IV à V mutations conduisent à conductance défectueuse, une réduction de la fonction ou de la synthèse ou une dégradation accrue de la protéine CFTR, mais avec encore une expression résiduelle de la fonction du canal ionique.
Quand un patient présente une mutation d'une classe différente dans chacun de ses deux gènes CFTR, la mutation moins sévère prend le dessus sur le fonctionnement de la partie protéique et donc de l'expression clinique de la mucoviscidose. En général, les patients atteints de deux mutations de classe I à III présentent un phénotype associé à une insuffisance pancréatique et une évolution plus sévère de la maladie par rapport aux patients avec au moins une de classe IV à VI. Les mutations de classe IV à V sont généralement associées à une suffisance pancréatique et une maladie respiratoire pulmonaire modérée. Toutefois, la classification des mutations n'est pas toujours concluante et possible.
Dans votre cas, une mutation F508del (ou DeltaF508) appartient à la classe II, mais l'autre mutation n'a pas été rapportée à la banque de données de Toronto et nous ne l'avons pas non plus dans les données françaises à Montpellier.
Il est difficile de se prononcer sur la pathogénicité d'une large duplication tant qu'un travail de fond n'a pas été réalisé. En effet, s'il n'y a pas eu une étude complémentaire pour étudier la position et l'orientation du fragment dupliqué il n'est pas possible d'en "prédire" les conséquences (la duplication d'une large portion de gène n'est pas forcément insérée dans le prolongement de la séquence normale).
Dans l'hypothèse où elle serait intégrée dans la séquence codante du gène, elle serait probablement considérée comme impliquée dans les formes de mucoviscidose classique.
Pour avancer dans la "prédiction" de l'effet délétère de cette duplication, il faudrait se rapprocher du laboratoire qui l'a identifiée et leur demander s'ils ont pu la "borner" (c'est à dire préciser l'endroit où la séquence dupliquée est insérée, et dans quel sens est orienté ce fragment dupliqué) ou si le bornage est en cours.

Cependant, l'analyse des mutations ne donne qu’une orientation approximative, et l’évolution clinique individuelle et surtout le degré de l'atteinte pulmonaire ne peuvent être prédits en fonction du génotype. En effet de nombreux autres facteurs génétiques (gènes modificateurs, etc) et environnementaux jouent un rôle et la gravité de la maladie varie considérablement, même entre 2 patients avec des mutations identiques. Par conséquent, il est très important que le patient soit suivi régulièrement dans un CRCM avec un programme personnalisé de soins.

Concernant l'effet des molécules développées par le laboratoire Vertex, la mutation F508del est concernée par les essais avec l'association des deux molécules Ivacaftor + Vx-809, pour l'instant uniquement chez les patients porteurs de deux mutations F508del. D'autres essais et d'autres molécules sont en cours de développement.
Cordialement,

Dr Sophie Ravilly avec l'aide du Dr Marie Desgeorges (Banque CFTR-France, Montpellier)

05.02.2013

Castellani et al in the Journal of Cystic Fibrosis 7 (2008) 179-196: "Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice"