Avenir de la thérapie génique dans la mucoviscidose

Question

Bonjour.
Nous n'entendons plus beaucoup parler de la thérapie génique et ce traitement ne semble plus d'actualité...
Pouvez-vous m'en dire un peu plus : quelles sont les pistes à venir dans ce domaine? Y a t-il des difficultés particulières pour exploiter cette voie? Cette thérapie représente t-elle encore un espoir pour les patients atteints de mucoviscidose?
Je vous remercie de me répondre.
Sincères salutations.

Réponse

Bonjour,

La thérapie génique peut être définie schématiquement comme un traitement par l’ADN des gènes ce qui a introduit le concept de « gène-médicament ».
Mettre au point un tel traitement suppose la réussite de programmes de recherche dite « translationelle ». Ces programmes requièrent la coopération d’équipes ayant des expertises différentes mais complémentaires pour franchir toutes les étapes qui séparent la connaissance fondamentale et le traitement effectif du patient.
En premier lieu, il importe de bien connaître le gène responsable de la maladie : non seulement de l’avoir localisé (sur le bras court du chromosome 7, en ce qui concerne le gène CFTR de la mucoviscidose), d’avoir analysé sa composition chimique, de l’avoir cloné (reproduit à l’identique en laboratoire) mais également d’avoir compris les mécanismes qui régissent son fonctionnement à l’intérieur de la cellule.
Une particularité de la thérapie génique est la nécessité de disposer de vecteurs capables de transporter le gène-médicament pour l’introduire dans la cellule cible, parvenir jusqu’au noyau de la cellule, l’insérer dans le génome de l’individu afin que, sans perturber le fonctionnement des autres gènes, il puisse initier toutes les étapes permettant la synthèse de la protéine CFTR, sa migration dans la membrane de la cellule et la restauration d’un fonctionnement normal de canal régulant le passage du chlore.
La découverte du gène CFTR en 1989 a ouvert les perspectives de thérapie génique pour la mucoviscidose et suscité un très fort enthousiasme d’équipes de recherche qui ont entrepris, dans les années 1990/2000, de nombreux travaux. A ce jour, ces travaux n’ont cependant pas dépassé la phase 2 des essais cliniques.
Les problèmes à résoudre sont schématiquement liés aux vecteurs et à sa « cible ».
En ce qui concerne les vecteurs, les problèmes différent selon qu’il s’agit de vecteurs viraux ou de vecteurs synthétiques :
• Les virus offrent la possibilité d’utiliser leur propriété naturelle de pénétrer (infecter) les cellules de l’organisme pour intégrer l’ADN de son hôte (le patient en l’occurrence) et lui faire fabriquer les protéines régulées par son propre ADN. Utilisés dans un but thérapeutique, ces virus doivent être modifiés, d’une part, pour supprimer ou atténuer leur effet infectieux pathogène, d’autre part, pour intégrer dans leur ADN un gène CFTR normal qui va compenser le défaut du gène CFTR muté de l’hôte. Les essais de phase 1 ont conclu à l’efficacité mais également à la mauvaise tolérance des vecteurs viraux capables, certes, de corriger durablement le dysfonctionnement du CFTR mais au prix d’effets secondaires importants liés à la réaction inflammatoire qu’ils provoquent.
• Les vecteurs de synthèse, à l’inverse, ont été bien mieux tolérés mais n’ont pu démontrer une efficacité suffisante ou suffisamment durable.
En ce qui concerne la cible du traitement, les problèmes sont dus au fait que les cellules souches du poumon sont aujourd'hui peu connues et que l’épithélium pulmonaire dans la mucoviscidose est très remanié ce qui rend l'efficacité de transfert de gène dans les cellules pulmonaires très peu efficace.
La conclusion des chercheurs et des médecins aujourd’hui est qu'il faut revenir vers une recherche plus fondamentale pour mettre au point des vecteurs plus efficaces et moins toxiques avant de reprendre des essais chez l'homme.
Il reste en cours un essai mené actuellement par un consortium anglais. Ces chercheurs utilisent non pas les vecteurs viraux mais des vecteurs chimiques de synthèse pour introduire le gène CFTR dans les poumons des patients. Nous aurons probablement en 2014 le résultat de cet essai de phase 2.
Pour conclure la thérapie génique de la mucoviscidose n'est pas mise de côté : il n’est pas du tout exclu que des progrès en recherche fondamentale permettent, dans quelques années, de revenir vers des essais chez les patients. Mais ce n'est pas à l'ordre du jour actuellement.
Espérant avoir répondu le plus clairement possible à votre question.
Dr Gilles RAULT avec la contribution particulière du Pr Claude FEREC

10.04.2013

La réponse est proposée par: Dr Gilles Rault

L’étude conduite actuellement par le consortium britannique est un essai de phase 2B, randomisé, en double aveugle, contre placebo.

The study currently carried out by the British Consortium is a phase 2 B, randomized, double blind, versus placebo clinical trial.