DF508 Hétérozygote

Question

Bonjour,

Je voudrais savoir où en sont les recherches pour les mucos qui n'ont qu'un seul gène de ce type (F508del).

D'avance merci

Bien à vous

Réponse

Bonjour,
Je n’ai pas connaissance de recherche clinique en cours qui cible spécifiquement les patients hétérozygotes composites F508del/Autre-Mutation sans autre critère de sélection concernant l’autre mutation. Mais nombre de ces patients peuvent participer à des essais thérapeutiques lorsque l’effet attendu du traitement testé dépend de l’Autre-Mutation ou est indépendant des mutations portées.

Les voies de recherche actuellement en cours relèvent essentiellement de la thérapie génique et de la thérapie pharmacologique.

Si la thérapie génique n’a pas répondu à tous les espoirs nés de la découverte du gène de la mucoviscidose, cette voie de recherche n’est cependant pas abandonnée. L’approche thérapeutique consiste à transférer, via un vecteur, un gène CFTR normal dans les cellules du patient : l’effet attendu n’est donc théoriquement pas dépendant des mutations. Des résultats de recherches menées par un consortium britannique sont attendus pour fin mars 2015.

La thérapie pharmacologique est une autre voie de recherche, extrêmement prometteuse : elle utilise de nouvelles molécules pour corriger le dysfonctionnement de la protéine CFTR mutée. C’est le cas des « modulateurs » du CFTR qui comprennent des « correcteurs » (ils visent à permettre la migration de la protéine mutée jusqu’à la membrane cellulaire) et des « potentiateurs » (ils visent à améliorer le fonctionnement de la protéine mutée après migration dans la membrane cellulaire où elle fonctionne comme un canal chlore). Ces molécules ciblent des classes de mutation voire des mutations spécifiques, parfois très rares, car leur structure et leur efficacité dépendent du type de dysfonctionnement engendré par les mutations.
Ces molécules (ou association de molécules) qui ont un effet clinique significatif chez les patients F508del hétérozygotes (porteurs d’une seule mutation F508del) sont, actuellement, celles qui agissent sur le dysfonctionnement de la protéine mutée codée par l’autre mutation portée par ces patients (la mutation non F508del).

A ce jour, une seule molécule de ce type a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) : il s’agit de l’Ivacaftor dont l’efficacité clinique a été scientifiquement prouvée chez des patients porteurs de mutations de classe 3 dites « gating ». Ces mutations entrainent la synthèse d’une protéine mutée qui migre bien jusque dans la membrane cellulaire mais qui n’assure pas correctement sa fonction de canal chlore car la porte contrôlant l’entrée dans le canal des ions chlorures fonctionne mal. L’AMM a été accordée en 2012 pour les patients porteurs d’au moins une mutation G551D et, plus récemment, pour les patients porteurs d’une autre mutation « gating ». Un peu plus d’une centaine de patients sont concernés en France. Quarante pour cent de ces patients ont une mutation F508del associée à une mutation « gating » et peuvent donc bénéficier de l’effet attendu de la molécule sur cette mutation « gating ».
Une autre étude clinique internationale multicentrique utilisant la molécule Ataluren est actuellement en cours pour les patients porteurs d’au moins une mutation de classe 1. Environ 10% des patients sont porteurs d’une des mutations de cette classe (également appelées « mutation stop » car elles provoquent un arrêt prématuré de la synthèse de la protéine CFTR). Quarante pour cent de ces patients ont une mutation F508del associée à la « mutation stop » et peuvent donc bénéficier de l’effet attendu de cette molécule sur la mutation stop.

Dans un proche avenir, d’autres molécules ou associations de molécules vont faire l’objet d’essais thérapeutiques ouverts à d’autres patients hétérozygotes composites F508del/Autre-Mutation car les autres mutations concernées seront plus nombreuses, de classe 3, à ou 5 et en partie fonctionnelles. Ces mutations sont nombreuses mais elles sont rares, voire très rares : le nombre de patients qui en sont porteurs est en conséquence limité. N’hésitez pas à interroger le médecin de votre CRCM pour savoir si vous êtes porteur d’une des mutations concernées.

Espérant avoir répondu à votre question.
Bien cordialement.

Dr Gilles RAULT, CRCM de Roscoff

28.01.2015

La réponse est proposée par: Dr Gilles Rault

http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/mucoviscidose