Oorzaak CF

Vraag

Wat is de oorzaak van CF op moleculair niveau?

Antwoord

Dank voor uw interessante vraag. Er zijn meerdere manieren om op deze vraag te antwoorden. We zullen het globale beeld schetsen.

CF wordt veroorzaakt door een mutatie (=een fout) in het CFTR gen (= stukje erfelijk materiaal, dat alle informatie bevat om het CFTR-eiwit aan te maken) zodat de aanmaak van het correcte CFTR eiwit fout loopt. Dit gebeurt volgens een vast stappenplan Alleen als alle stappen op een correcte manier verlopen, zal een volledig en normaal afgewerkt CFTR-eiwit naar het oppervlak van de cel worden verplaatst, waar het zijn functie zal uitoefenen. Over de functie van het CFTR eiwit kan u lezen in de secties Genetica. Het komt erop neer dat het CFTR eiwit werkt als een zoutkanaal in de slijmvliezen van de luchtwegen en andere organen. Bij onvoldoende werking, of afwezigheid van dit kanaal, wordt er onvoldoende of geen chloor naar buiten gebracht via dit kanaal en is er een overdreven natrium opname naar binnen. Tegelijkertijd gaat er minder water naar buiten de cel. De cel houdt als het ware zout en water binnen. Hierdoor ontstaat een uitdrogen van het slijmvlies. Dit leidt tot het opstapelen van ‘taaie’ slijmen in oa de luchtwegen.

Meer dan 1600 verschillende fouten (‘mutaties’) in het CFTR gen zijn beschreven. Elke fout kan een verschillend gevolg hebben op de aanmaak van het eiwit. Fouten met eenzelfde effect op de aanmaak van het eiwit worden ingedeeld in dezelfde ‘mutatieklasse’. Weten welk gevolg een bepaalde mutatie heeft op de aanmaak en functie van het eiwit is dus een volgende niveau van begrijpen.

Als laatste kunnen we opmerken dat het tot in het laatste detail kennen van elk onderdeel van het grote CFTR eiwit een belang heeft vermits mutaties op elke plaats in het eiwit kunnen voorkomen. Het CFTR-kanaal bevat namelijk verschillende domeinen die volgens een vast schema moeten worden geactiveerd, zodat dit kanaal kan worden geopend (= actieve vorm). Wanneer er bijvoorbeeld veranderingen zijn in het ‘transmembranaire’ deel, het deel waarmee het kanaal is vastgemaakt in de celmembraan, kan dit leiden tot een minder vlot functionerend kanaal bijvoorbeeld omdat de lading van het kanaal veranderd is. Vervanging van een bouwsteen door een meer negatief geladen bouwsteen (aminozuur) kan de prestaties van het kanaal verminderen omdat chloor dat door het kanaal moet ook negatief geladen is.

Het CFTR kanaal is niet de ganse tijd geactiveerd en geopend. Hoe exact het openen en sluiten van het kanaal gebeurt is een ander niveau van inzicht in de functie van het CFTR kanaal. Zo kan er bijvoorbeeld er een fout zijn in de snelheid waarmee het kanaal opent en sluit of in de duur waarop een kanaal open en gesloten blijft. Heel nauwkeurige studies evalueren dus de ganse structuur van het kanaal en ook het open- en sluitmechanisme van het normale eiwit. Dit kan vergeleken worden met die van het eiwit met een ingebakken fout. Verder heeft het CFTR-eiwit een invloed op andere eiwitten in de buurt en kan ook die samenwerking tussen de verschillende eiwitten bestudeerd worden. Het tot in het laatste detail kennen van de normale toestand kan ons helpen op de zoektocht naar medicijnen om de CFTR fout te herstellen.
Prof. Dr. K. De Boeck

05.02.2010